管理人の高齢による痴呆対策につき、個人用備忘録としてアップしております (営業用ではありません):
30年前作成『五十嵐の猫でもわかる産婦人科学ABC』の改訂電子版です(発表論文参照)。
掲載内容:
1. ショック・急性腹症・麻酔
2. 産科
3. 婦人科、癌治療、抗癌剤
4. 内分泌・不妊
5. 麻酔、治療手技
15. 解剖、放射線診断、
16. 臨床検査、生理検査、
17. 病理検査
18. 遺伝子検査、がんゲノム医療、NGS、治療効果判定、
19. 治療薬、抗癌剤・分子標的薬、感染症、
30. 医療の質、医療安全、統計、保険
1.ショック・急性腹症
診断事故を未然に防止する! |
「妊娠、結核、癌を常に念頭に置く」 |
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病名は、8つ(奇形、退行性、進行性、循環障害、代謝障害、炎症、免疫疾患、腫瘍)しかありません。取りこぼしの無いように。 |
急性腹症 |
鑑別一覧表、月経周期・妊娠の確認、 |
ショック |
総論、
チェック: LLL: level of consciousness, light reflex, laterality,
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トリアージ |
START法 simple triage and rapid treatment triage,
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意識障害 |
程度の分類:JCS/GCS、意識障害:Japan Coma Scale (JCS), Glasgow Coma Scale (GCS),
鑑別: AIUEOTIPS、
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DIC |
産科DICスコア(日産婦新生児血液学会)治療効果判定基準、
日本血栓止血学会DIC診断基準2017年版:造血障害型、感染症型、基本型、
治療、
凝固・線溶系検査、DIC治療、
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アレルギー |
アナフィラキシーショック、 |
出血 |
出血量の推定 (Hb)、産科危機的出血:推定出血量 shock index, SI = 脈拍数/収縮期血圧=1: 1.5L, 1.5: 2.5L (非妊婦:1.5L、妊婦は循環血液量が多い為)、
輸血:輸血用血液製剤取り扱いマニュアル(日赤、2010)、輸血検査マニュアル(日本輸血・細胞治療学会輸血検査技術講習委員会)、
輸血療法、
輸血量の推定、
産科対応、
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熱傷 |
熱傷指数・熱傷予後指数BI/PBI、治療機関を決める為の重症度Artz基準、
熱傷深度、熱傷面積、 |
一酸化炭素 |
一酸化炭素ヘモグロビン、 |
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麻酔 |
筑波大麻酔科レジデントマニュアル、麻酔表(麻酔表:定期、緊急)、帝王切開術の麻酔、
デルマトーム1,2、3,注射・全麻、無痛分娩・硬膜外麻酔・看護マニュアル、
全麻は個人的に群馬大麻酔医の元で外科手術の麻酔を1年間やらせていただき習得できました。硬膜外穿刺はガンセンター新潟病院整形外科で毎日20-30症例実施し習得させていただきました。 |
鎮静スケール |
RASS, Richmond agitation-sedation scale,
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痛みの評価 |
痛みの評価スケール、 |
除痛 |
自己調節鎮痛法 PCA patient controlled analgesia:静脈、硬膜外、 |
2.産科
法令 |
法律:妊娠、出産、育児に関する各種法律での定め、 |
ガイドライン |
日本産婦人科学学会研修コーナー、glowm、診療ガイドライン産科編2014、
WHO: ガイドライン:基本、合併症、新生児、助産婦教育、 |
ハイリスク |
ハイリスク妊娠と周産期医療連携、診療ガイドライン産科編2014、 |
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プレグノグラム、CTG、 |
妊娠中毒症:
病名変遷 |
①妊娠中毒症、
②妊娠高血圧症候群 pregnancy induced hypertension, PIH 2007, hypertensive disorders of pregnancy
2017, (分類:妊娠中毒症、2007年版)、
③高血圧(2017年案、2018)、妊娠高血圧症候群 hypertensive disorders of pregnancy, HDP 分類2018:
1. PE: preeclampsia, 妊娠高血圧腎症:#2+α
2. GH: gestational hypertension, 妊娠高血圧 :妊娠20W以降高血圧発症
3. SPE: superimposed preeclampsia, 加重型妊娠高血圧腎症:#4+α
4. CH: chronic hypertension, 高血圧合併妊娠:妊娠20W未満高血圧発症 早発 <32W, 遅発 32W≦,
重症: H 160/110<、P 2g/d, 3+/4+,
降圧剤、
死因: 頭(出血、梗塞、子癇)、肺(水腫、ARDS、挿管困難)、肝(HELLP、出血、肝不全)、
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子癇防止 |
子癇:20W以降痙攣発作、
緊急措置 ECLAMPSIA:
Emergency call応援、
Cercine 10mg, iv,
Lingual protection 無理をして挿入しないこと(Lactac drip)、Airway,
Magnesol 4g/20' iv (2g/Ax2A iv, 1-2A/1゜drip),
マグセント注(10g/100ml), 1-2g/hr=10-20ml/hr, 24hr,
注意:尿量減少、血中mg=4-7mEq/L、
Phenobal 100mg/Ax1A im, S
upply oxygen 4-6L/min, I
ntensive care,
Apresoline 5mg iv (20mg/A),降圧、
副作用:
Magnesol 筋弛緩剤作用遷延、高カルシウム血症(Mg1.5-2mEq/l:正常, 4-8:治療域、5-10:ECG PR延長、QRS拡大、10:悪心嘔吐、傾眠、複視、不明瞭言語、腱反射消失、呼吸抑制、15:呼吸停止、ECG:SA
block, AV block, 25:心停止)→Ca, 利尿剤、透析、
画像診断:
CT:低吸収域、DD:脳梗塞、
MRI: DWI, FLAIR:高信号(脳浮腫)、
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HELLP |
HELLP; Hemolysis, Elevated liver enzyme, Low platelets,
心窩部痛、右季肋部痛、悪心嘔吐、妊娠高血圧腎症の10%に合併・子癇の50%に合併、
妊娠中60%、産褥中30%,
DD: 急性妊娠脂肪肝、TTP、HUS、
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糖尿病、GDM、(日本糖尿病・妊娠学会とと日本糖尿病学会との合同委員会、2015/8/1)、治療、
血糖自己測定+食事療法+インスリン、経口糖尿病薬禁忌、産後糖尿病発症抑制、文献:森川守、妊娠糖尿病の標準治療、産と婦 2020;87:519-24.、
糖尿病標準診療マニュアル(一社)日本糖尿病・生活習慣病ヒューマンデータ学会、
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多胎妊娠1,2: 単双品要格周(序数、序数)、
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胎児貧血:
母児間: HbF、母児間輸血症候群FMTS, 胎盤内出血、CTG、出血量の推定、
児児間: 多胎妊娠、胎児間輸血症候群TTTS、
母児間、溶血性貧血: 母児間Rh血液型不適合妊娠、感作率:妊娠1回目0.1%、2回目以降10%、抗D人グロブリン予防投与:3日以内に1V 250μg im(要件:母体D-, 間接Coombs-,
児D+,直接Cooms-)(流産等胎児血の母体血液への混入の可能性のある事象を含む)、
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破水、診断 |
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切迫早産: threatened premature delivery、原因:細菌性膣症/10倍希釈イソジン消毒、
絨毛膜羊膜炎chorioamnionitis, CAM、発熱・頻脈・WBC15000、頸管長<25mm, 羊水fibronectin (PTDチェック)50ng/ml≦、顆粒球elastase1.6µg/ml<、
28週・1000gまでは待期療法、
子宮収縮抑制剤、抑制剤、
抗生剤: G(-)桿菌:セフェム、GBS/G(+)球菌:ペニシリン、
胎児肺サーファクタント産生促進:ステロイド(hydrocortisone 500mg/tx2t/d, iv, リンデロン 12mg/tx2t/d,
im, デカドロン 6mg/tx4t/d, im)、
前期破水 premature rupture of membranes (PROM): 陣痛発来前, 37週未満 preterm PROM,
習慣性流産、不育症:産科的 抗リン脂質抗体症候群(lupus anticoagulant(金沢大)=血液凝固カスケード中のリン脂質依存性障害免疫グロブリンで凝固時間は延長。逆に、流早産としての胎盤内凝固促進は、凝固抑制性絨毛表層phosphatidylserine-annexin A5結合剥離、脱落膜螺旋動脈内絨毛外絨毛組織分化抑制、補体C3,C5活性化に因る。)、APSとは、
頸管長・予後、切迫早産、、 |
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前置胎盤、2011、前置癒着胎盤2013、低置胎盤・前置胎盤止血措置、 |
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常位胎盤早期剥離、 |
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羊水塞栓症(日本産婦人科・新生児血液学会、浜松医大)羊水塞栓:子宮静脈内、肺動脈内)alcian-blue, STN(TKH-2)染色(大塚アッセイ研究所)STn219(GeneTex, フナコシ)、IL-8, STN, C5a-receptor高値、 |
母体体重 |
母体体重、BMI, 推奨体重増加量 |
GP |
GP: 4 digits、妊G回数(日産婦2018年以降現在妊娠を含む) |
妊娠週数 |
妊娠週数、妊娠カレンダー、計算ソフト、妊娠週数、予定日:妊娠早期エコー、
ネーゲレ概算法:予定日計算:月+9(または月-3)と日+7, |
流産、死産、早産、妊娠週数 |
流産・死産・死亡の分類、流早産、死産届、妊娠早期エコー、 |
プレグノ |
pregnogram 1, 2, プレグノグラム、 |
健診 |
妊婦健診、正常妊娠管理・妊婦健診(日産婦)、検査項目、健診暦、 |
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well-being評価と妊婦健診間隔、 |
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胎児発育曲線:一覧表、胎児発育、超音波検査、超音波検査用語集標準化(胎児)、超音波胎児計測の標準化と日本人の基準値、、推定胎児体重、出生時体重、
超音波胎児計測の標準化と日本人の基準値(日産婦、2003)、
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子宮頸管長、 |
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胎児血流、中大脳動脈、臍帯動脈、PI, RI、 |
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胎児頚部浮腫 nuchal translucency NT, 出生前胎児診断、出生前診断一覧表、 |
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biophysical profile scoring (BPS), fetal biophysical profile (BPP)、検査流れ図、Manning, 1980, |
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羊水量、羊水量推定エコー検査、AFI・羊水ポケット測定法、AFI・在胎週数別、AFIグラフ、
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カウント10、
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胎盤機能検査:HCG/E3、
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NST/CST, 振動音響刺激(VAS; vivro-acoustic stimulation, 胎児聴覚誘発反応刺激装置トーイツTR30,アトムFetal-VAS;覚醒刺激)、CTGまとめ1頁、CTGレベル分類(危険度の組織内符丁)、 CTG中井章人解説、
、 |
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GBS保菌の検査・対処、
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入院時の母体評価 |
入院時チェックリスト、 |
分娩3要素 |
まとめ(表)、
3管理(産道、陣痛、胎児)、正常分娩とは、
陣痛は何故痛いのか:創3:16、
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産道:骨盤外計測、骨盤計測、X線による骨産道測定(撮影補助具)、入口撮影法Martiusまたは前後撮影法Colcher-Sussman;胎児曝露量が問題視、MartiusがColcher-Sussmanのx1.8と多量)、及び、側面撮影法guthmann(立位または側臥位)、、
エコーによる骨盤測定、
CPD: 児頭径、正期産児:大泉門直径2cm、前後径11cm、小横径8cm、大横径9cm、小斜径9cm、大斜径13cm、前後径周囲34cm、小斜径周囲32cm、大斜径周囲36cm
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軟産道: 軟産道強靭: Bishop score、
頸管熟化、子宮口開大、モデル、頸管熟化の促進法、
子宮頚管拡張(産婦医会)「分娩誘発・アウスAuskratzungの失敗は子宮頚管が堅く閉鎖しているのが原因、
頸管拡張器:ラミナリア桿500円/本(昆布科昆布属名Laminariaの茎)、ラミセル1800円/本、ダイラパン2000円/本、ネオメトロ7000円、ミニメトロ9000円、オバタメトロ18000円、日母型へガール(細12本セット+吾妻式太8本セット40000円)16万円、
ジノプロストン膣内留置用製剤(プロウペス膣用剤, V-PGE2 10mg):プロスタグランジンE2担子+取り出し用紐30cm、37週以降使用、監視装置下・12時間、添付文書、、使用ガイド、
ブスコパン、
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Bishop score、station :stationは坐骨棘突起水平面を基準面とする高さだけでなく、恥骨結合丈の触診可能な長さも参照し、より正確となる、
安全な急速遂娩適応としての胎児下降度:低在とstation: 高在、中在、低在とは、
分娩誘発要件:頸管熟化*5~7点≦Bishop score、
Bishop scoreと分娩予後ソフト、Bishop計算ソフト、
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Cardiotocography、CTGレベル分類(危険度の組織内符丁)、CTG中井章人解説、CTG装置、CTG、カテゴリー分類、CTG、CTGまとめ1頁、分り易い助産婦向けペリネイタルケア(メディカ)を愛読しておりますが、記載の孫引き転記間違いに注意して読んでいただきたいと思います。
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パルトグラム、partogram 1, 2, 3、自家製時計板、
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Friedman曲線、
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陣痛、遷延分娩、微弱陣痛、CTG:過強陣痛、微弱陣痛、
分娩誘発、子宮収縮剤の使い方、
緊急子宮収縮抑制:ニトログリセリン、
乳頭マッサージ(白色ワセリン、ベビーオイル)、階段昇段、スクワット30回/ク-ルx3クール/日、
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分娩姿勢、母体体位 |
分娩介助者の為の 分娩姿勢・母体体位による児頭回旋早わかり図(印刷後、プリントを回転して使用のこと)(母体体位(側臥位・四つん這い・坐位)と胎児第1・第2頭位、前方・後方回旋に対応)
頭で考えるより骨盤・胎児模型を分娩台の脇に置く、胎児泉門:1,2,3、胎児position、介助者に優しい仰臥位だけでなく四つん這いでは分娩第2期は正常?異常?介助の方向は?1,2,3,4,5、
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分娩機転 |
児回旋、頭位、第1回旋、第2回旋、第3回旋、第4回旋、胎位、胎勢、一覧表、
分娩機転・期・回旋、 頭で考えるより骨盤・胎児模型を分娩台の脇に置く、胎児泉門:1,2,3、胎児position、介助者に優しい仰臥位だけでなく四つん這いでは分娩第2期は正常?異常?介助の方向は?1,2,3,4,5、
骨盤位:breech extraction 横8字、古典的上肢解出、Veit-Smellie、(Piper鉗子: youtube1, 2)、
帝切:cesarean section、
吸引分娩 flextion point 矢状縫合線上で小泉門から3cm大泉門より=吸引キャップ中心、
鉗子:Naegele鉗子、
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分娩第1期、開口期、陣痛開始~子宮口全開 |
CPD: floating, Seitz+、
軟産道強靭、
微弱神通、
回旋異常:
1.第1回旋異常(反屈位):前頭位(前頂位)、額位、顔位、
2.第2回旋異常:後方後頭位、低在横定位、
3.定位異常:高在縦定位、低在横定位、
4.進入異常:後頭頂骨進入、前頭頂骨進入、
5.過剰回旋、
、 |
分娩第2期、娩出期、子宮口全開~児娩出 |
排臨appearing,
発露crowning(共圧陣痛間欠時先進部の膣内への後退無し)、
回旋異常:
第2回旋異常:前方前頭位、後方後頭位、低在横定位、確認:超音波検査(経腹、経会陰、経膣)による矢状縫合・眼窩方向、
分娩進行が進まない症例で、緊急ではないが先を見越しての対処:
分娩監視装置下で、まず母体体位変換(左側臥位、右側臥位、坐位、四つん這い位 all-fours, Gaskin)を試み、臍帯圧迫等の児心音改善を図りつつ、回旋を監視、
頭で考えるよりエコーと骨盤・胎児模型を分娩台の脇に置く、胎児泉門:1,2,3、胎児position、介助者に優しい仰臥位だけでなく四つん這いでは分娩第2期は正常?異常?介助の方向は?1,2,3,4,5、
参照:
経会陰超音波検査、産科の必須手技とケア、ビジュアル解説 Update、Perinatal Care 2020年新春増刊、2020/1/15、メディカ出版、
回旋異常、経会陰超音波で回旋異常を見抜くコツは?ペリネイタルケア 2021;40(8):63-8.
肩甲難産:
恥骨後面に前在肩甲骨が引っ掛かり停止。予防:糖尿病、メタボ、巨大児、
措置:
HELPERR: Help (助けを呼ぶ), Evaluate for episiotomy, Legs (McRoberts), Pressure
(恥骨結合上部圧迫、前在肩甲圧迫)、Enter the vagina(膣内用手児回旋, Rubin, Wood)、Remove the posterior
arm(後在腕牽出)、Roll the patient (四つん這い体位)、
①「McRoberts maneuver(母体股関節・膝関節を屈曲・膝を胸部に押し付ける→恥骨結合が斜から水平化する→前在肩甲障害度が低減)+恥骨上部圧迫(児前在肩甲を潰す)→Schwartz(膣内用手的に前在上肢娩出または後在上肢娩出)。
②McRoberts + 恥骨上部圧迫(児前在肩甲を潰す) + Rubin(児頭を膣内に押し戻しつつ膣内に児背部に手全体を挿入して前在肩甲を前方に押して回旋斜として肩幅を短縮させる)
+ (reverse) Wood's screw maneuver(児頭を膣内に押し戻しつつ(逆)Wood's:後在肩甲骨を(児の後在肩の肩甲骨背面に手を置いて児の前方向に向かって)児の後在肩の前方に手を置いて児の後方向に向かって児体を180°縦軸回旋させて後在肩を母体恥骨側に脱出させる)。
③後在腕の娩出:児後在手を児前面をなでるように牽出、
④四つん這いFlip-FLOP(四つん這いにするFlip/Gaskin's→Lift the leg児背側の母体片足を前に出してスタートの位置に就いての恰好にする→Rotate
the schoulder into the Oblique母肛門側後在肩甲回旋斜→Bring out the Posterior arm)。
ダメな場合、
④Zavanelli(過強陣痛治療rapid tocolysis: ニトログリセリン静注による子宮弛緩、(第3回旋戻し)児頭屈位として児頭戻し)・帝切。
合併症:腕神経麻痺。
急速遂娩:要件としての胎児下降度の低在とは、
子宮底圧迫法・クリステル胎児圧出法 Kristeller、
吸引vacuum extraction、
鉗子forceps delivery
器械分娩要件:
①全開、
②麻酔((よく読んだ古典:淵勲.硬膜外麻酔分娩の実際.料金)硬膜外、陰部神経等、個人的には整形外科外来で一日20症例・3ヶ月実施で硬膜外麻酔の手技は習得できました:効果は帰り際に患者さんが採点してくれました)、
③排尿後、内診・エコーによる正確な胎向確認(出口部st+5∨低位st+34)∧(矢状縫合:A-P∨≦±45度) (operative vaginal delivery, ACOG practice bulletin 17, 2000), youtube
1, 2)、
参照: 経会陰超音波検査、産科の必須手技とケア、ビジュアル解説 Update、Perinatal Care 2020年新春増刊、2020/1/15、メディカ出版、
④内診・超音波検査による胎児胎位胎向確認及び骨盤模型・胎児模型と鉗子による鉗子操作確認、並びに、
⑤IC、
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分娩第3期、後産期、児娩出後~胎盤娩出 |
胎盤剥離様式:
「ダン(ダンカン)ボ母のシッ(シュルツ)コ子」:Duncan:膣に近い辺縁部から剥離が始まって上方に至り先にちぎれた辺縁部の母体面から出て来る。Schultze:胎盤の中央部で剥離が始まり折り畳み傘が強い風で反転するかのように胎児面から先に出て来る。
胎盤剥離兆候sign:
1.Ahlfeld(臍帯鉗子10cm下垂)、2.Küstner(恥骨上部圧迫で臍帯下降), 3. Schröder-Cohn(子宮底上昇+硬く長く右側傾斜),
4. Strassmann(臍帯牽引+子宮底部タッピング=臍帯把持手に衝撃伝播無し)。
胎盤娩出術maneuver:
1.Brandt-Andrew(臍帯牽引+恥骨上部圧迫), 2.Crede(経腹壁子宮底部把持圧迫)、3.用手剥離、
合併症:子宮内反、癒着胎盤、胎盤遺残、弛緩出血(バクリバルーン:東機貿、コンドーム代用)、
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胎盤娩出直後2時間 |
会陰正中三段切開縫合(日医大荒木・進)、
出血: 800ml≦異常、1≦shock index=脈拍/収縮期血圧(SI:1出血量1L, 2:2L≦) 、原因:胎盤遺残、子宮弛緩(医会)、産道裂傷、子宮内反、羊水塞栓、措置:点滴、フォーレ、子宮底マッサージ、冷罨法(れいあんぽう、罨(漢方、局所を被う))、子宮収縮剤、子宮双手圧迫(Cunningham:げんこつ、Zweifel:子宮頚部握り締め)、)、Cook分娩後バルーン、Bakri Postpartum Balloon 分娩後出血のタンポナーデ手技(参照:)、子宮圧排縫合、
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助産録 |
助産録、助産録(日本助産師会)、 |
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出生体重 |
出生時体重、 |
新生児 |
Apgar score、アプガールスコア、 |
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新生児、成熟度 |
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産褥 |
子宮復古不全、乳汁分泌不全、
メンタルヘルス「産後の肥立ちが悪い、育児ノイローゼ」;鑑別.出産後甲状腺機能異常症:褥婦5%疲労感、心悸亢進。 |
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分娩4期出血:
Shock index=脈拍数/収縮気圧、SI=1 出血1.5L, 2 出血2.5L、
tone:: 弛緩出血、内反症、
tissue: 胎盤遺残、癒着胎盤、
trauma: 頸管裂傷、
thrombin: 出血後DIC、凝固線溶系異常、羊水塞栓症、HELLP、
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TORCH症候群 |
TORCH syndrome (先天性出生推定数/年):
Toxoplasma gondii (200), Others (syphilis (18), parbo(8)), Rubella virus
(0-5), Cytomegalovirus (1000), Herpes simplex virus (27),
Rubella: 感染時期の推定(IgM+:1月以内、IgM+IgG:1〰4月前、IgG:4〰5月以上前)、 |
水痘帯状疱疹ウイルスVZV |
母体:分娩前4日〰産褥2日に発症、または、新生児5〰10日に発症:死亡率30%、発疹発現日より6日以降に出産を計画すること。
静注用グロブリン投与。
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ウイルス感染症 |
一覧表、 |
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新型コロナウイルス感染症 COVID-19(産婦人科医会)、Mayo clinic、 |
薬剤、投与可能、産褥期 |
国立研究開発法人、国立成育医療研究センター、「授乳中に安全に使用できると考えられる薬」 |
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3.婦人科
癌、総論 |
がん(国立癌研究センターがん対策情報センターがん情報サービス)、IC用、
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NCCNガイドライン:婦人科癌:アーカイブ一覧、National Comprehensie Cancer Network (based on 28 cancer-centrers in USA)、
治療ガイドライン:(公)日本婦人科腫瘍学会、
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日本産婦人科学学会研修コーナー、glowm、
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PS |
Performance Status,
ECOG, eastern cooperative oncology group、米国腫瘍学団体、
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UGT1A1 |
UGT1A1: DNA複製酵素トポイロメラーゼ阻害抗癌剤であるイリノテカンirotecan, CPT-11投与時、肝臓において、カルボキシエステラ-ゼにより活性型SN-38となり癌細胞を死滅させる。そして、解毒代謝酵素UGT1A1,
UDP-glucuronosyl-transferase, UGTによりグルクロン酸抱合による不活性化SN-38Gされて胆汁排泄される。腸管内で、βグルクロニダーゼによりSN-38に転換して、再吸収により副作用が出現しうる。
UGT1A1遺伝子多型:
作用: 多型により解毒代謝機能が低下して、SN-38作用が遷延して副作用が強くなる、
多型: 日本人では、2多型:UGT1A1*26(*アステリスク):promoterの(TA)6→(TA)7、UGT1A1*6:exon 1のg.211G→A,
p.G71A、が認められ、2割の患者がヘテロ型、ホモ型となる。
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臨床病期、TNM |
TNM分類、UICC、
外陰癌、膣癌、子宮頚癌、子宮体癌、体部肉腫、卵巣癌、卵巣・卵管・腹膜癌、絨毛性疾患、乳癌、
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癌治療、
抗癌剤、
|
治療3法:局所療法(手術、放射線)、全身療法(抗癌剤一覧)、
治療ガイドライン:国立がんセンター、
臨床病期・治療方針、日本医大武蔵小杉病院化学療法レジメン、
標準治療:一次治療 first line、二次治療 second line、三次治療 third line、
がん情報サービス(国立がんセンター)、、
胃、胃、、、、、
(公)日本婦人科腫瘍学会(金原出版)
外陰がん、膣がん治療ガイドライン2015,
子宮頸癌治療ガイドライン2017,
2009: TP
2012: TC
2016: BEV アバスチン、ベバシズマブ、血管新生阻害薬、
2020: キイトルーダ、ペムブロリズマブ、抗PD-L1抗体、
体がん治療ガイドライン2018(癌、癌肉腫、絨毛疾患)、
エストロゲン依存性高分化型: ホルモン療法、
2018: HER2陽性進行・再発性漿液性癌: TC+トラツズマブ HER2抗体、
BRCA陽性, myChoice HRD :PARPi
2020: 4型分類:POLE-ultramutated, MSI-high-hypermutated, CNA-high serous-like,
CNA-low endometrioid,、
抗PD-L1抗体、
予後:
|
年齢 |
型 |
ER |
invasion/grade |
|
|
|
|
- |
myometrium+<1/2 |
ly,v+ |
myometrium1/2≦ |
cervical stroma+ |
extrauterine+ |
endometrioid G1/G2 |
閉経 |
I |
+ |
low |
low |
intermediate |
intermediate |
high |
high |
endometrioid G3 |
高齢 |
II |
- |
intermediate |
intermediate |
intermediate |
high |
high |
high |
serous, clear |
高齢
|
II |
- |
intermediate |
high |
high |
high |
high |
high |
|
卵巣癌、化学療法:
TC+BEV
2018: BRCA異常= HRD homologous recombination deficiency: リムパ-ザ、オラプリブ、PARP
2018: MSI-high:、抗PD-L1抗体
プラチナ製剤の有効性:
Plutinum Refractory(PFI 1ヶ月未満)プラチナ製剤不応性(効かない)
Platinum Resistant(PFI 1ヶ月〜半年)プラチナ製剤抵抗性
Plutinum Fully Sensitive(PFI 半年〜1年)プラチナ製剤有効、
セカンドライン治療法:
プラチナ製剤不応性、抵抗性:
ゲムシタビン(ジェムザール)+プラチナ製剤併用
プラチナ製剤部分感受性:
ゲムシタビン+プラチナ製剤、
PLD(リポソーム化ドキソルビシン、ドキシル)+プラチナ製剤、
ベバシズマブ(アバスチン)の同時併用、維持投与
プラチナ製剤感受性
TC療法(パクリタキセル(タキソール)+カルボプラチン)副作用(しびれ)が遷延、
ゲムシタビン+プラチナ製剤、
PLD+プラチナ製剤
PARP(パープ)阻害薬オラパリブ(リムパーザ)
[1]白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法
[2]BRCA遺伝子変異陽性の卵巣癌における初回化学療法後の維持療法 |
治療継続断念の見極め・IC:損失回避の心理(プロスペクト理論)、
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サルベージ手術、
コンバージョン手術 |
「salvage operation:救済手術」
salvageは「救い出す」。
癌を根治する目的で行った放射線あるいは薬物療法などを実施したが,病巣が消失しなかったり,いったん消失したものの再燃したりした場合に、R0切除を目的として行う外科治療。
conversionは「変更する」。
コンバージョン手術とは,薬物療法から外科的切除へといった治療方法の変更に伴う手術。外科手術後に再び薬物療法を行う例も少なくないものと考えられるので,確かに「一時的」治療法の変更(コンバージョン)のほうが適切な用語と考えられる。放射線療法は限りがあるので(追加照射はない),せっかく奏効しても,そのあと放射線は使えない。根治的放射線化学療法後の外科手術は,ほかに根治的治療法がない時点の治療になるわけで,まさしく救済(サルベージ)の言葉がふさわしい。
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抗癌剤、化学療法 |
抗癌剤治療:静岡がんセンター、東邦大、広島市民病院、医科歯科大薬剤部、
カンゴルー総目次:抗がん剤A・B・C、
術前(放射線)化学療法 NAC(RT),RCT; neoadjuvant (radio-)chemotherapy,
再発予防目的、維持化学療法 maintenance Cx, adjuvant Cx, consolidation Cx,
レジメ、次数、有効性と耐性: 静岡がんセンター、、
一次治療 first line
二次治療 second line
三次治療 third line
投与法:
dd、dose-dense療法: 抗癌剤の抗腫瘍効果は体内の抗癌剤濃度(dose-intensity)に依存する。
dose-intensity を 高 め る に は 、 1 回 の 投 与 量 を 増 加 さ せ る 方 法(dose-escalation)と、投与間隔を狭める方法(dose-dense)があります。dose-denseが優れていることが判明した。乳癌抗癌剤治療レジメresume:
ddAC, ddEC, ddPTX。
部位別、癌種別:
卵巣癌・治療指針、
抗癌剤(化学療法):卵巣癌
TC/DC療法(パクリタキセル/カルボプラチン、ドセタキセル/カルボプラチン): カルボプラチン:副作用血小板減少←体内薬物量AUC←腎排泄機能より、
CcrとAUCを5-7に制限する計算式により投与量を決定する。副作用:パクリタキセル:溶媒クレモホール過敏症、アルコール含有(アルコール過敏注意)、TC:神経毒、DC:骨髄抑制(高度の骨髄抑制時、weekly TC療法へ変更)、
dose-dense TC療法 (+Bev, andi-VEGF Ab): (paclitaxel, PTX (Taxol) + carboplatin, CBDCA (paraplatin)) (+ bevacizumab, Bev (Avastin)) 、
プラチナ併用化学療法奏功の再発例:PARP阻害Olaparib(Lynparza)300mg/Tx2T/d,po.
イリノテカンirinotecan, CPT-11: Campto, topotecin, 40mg/2ml/V, 100mg/5ml/V, A法:1日1回 100mg/m2 1週間間隔で3~4回点滴静注 少なくとも2週間休薬 これを1クールとして繰り返す、投与前に重篤な副作用を来す解毒酵素(UDP-グルクロン酸転移酵素)UGT1A1遺伝子多型性検査を実施、
化学療法:実施要件PS、効果判定基準、副作用判定基準、
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副作用 |
Grade 1:①軽症 ②症状がない、または軽度の症状がある ③臨床所見または検査所見のみ ④治療を要さない
Grade 2:①中等症 ②最小限/局所的/非侵襲的治療を要する③年齢相応の身の回り以外の日常生活動作の制限
Grade 3:①重症または医学的に重大であるが、ただちに生命を脅かすものではない②入院または入院期間の延長を要する③活動不能/動作不能 ④身の回りの日常生活動作の制限
Grade 4:①生命を脅かす②緊急処置を要する
Grade 5:有害事象による死亡
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制吐療法 |
化学療法に伴う悪心嘔吐 chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV, がん診療ガイド(癌治)、
嘔気嘔吐作用の強さ別の分類: 高度催吐性化学療法(highly emetogenic chemotherapy:HEC),
中等 MEC,
軽度 LEC,
最小 MEC、
発症のタイミング別: 急性、
遅発性、
突発性、
治療抵抗性
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治療効果、
判定基準 |
臨床的治療効果の判定基準*RECISTガイドラインに準拠
標的病変の評価(非標的病変、新病変と併せて総合判定)4週判定:
CR complete response
すべての標的病変が腫瘍による二次的変化を含めて消失
PR partial response
標的病変の径和が治療開始前の径和と比べ30%以上減少
SD stable disease
PRに該当する縮小やPDに該当する増大がない
PD progressive disease
標的病変の径和がそれまでの最も小さい径和を示した時点から、その20%以上増加、かつ、径和が絶対値でも5mm以上増加した場合
薬物・放射線治療後の組織学的効果判定基準:例、乳癌:
Grade 0 無効: 治療による癌細胞の変化がほとんど認められない
Grade 1 やや有効
1a 軽度の効果: 浸潤癌組織の軽度の変化のみ、または1/3未満の浸潤癌組織に高度の変化*
1b 中等度の効果: 1/3~2/3の浸潤癌組織に高度の変化*
Grade 2 かなり有効
2a 高度の効果: 2/3以上の浸潤癌組織に高度の変化*
2b 極めて高度の効果: 完全奏効 (Grade 3) に非常に近いが、ごく少量の浸潤癌細胞が残存
Grade 3 完全奏効: すべての浸潤癌細胞が壊死、または消失
* 高度の変化とは、癌細胞に高度の変性所見(核濃縮、核崩壊、核融解)を認めるもので、癌細胞の消失も含む → 本来存在した癌領域(腫瘍床)を想定した判定が必要
治療効果の評価: 生存期間
腫瘍縮小効果に関連するエンドポイント:
奏効率(Overall Response Rate:ORR)
治療を受けた患者数を分母として、CR(完全奏効)とPR(部分奏効)を示した症例を合わせた割合。
奏効率(Overall Response Rate:ORR)%=100(CR+PR)/total
病勢制御率、病勢コントロール率(Disease Control Rate:DCR)
CRとPRの合計である奏効率にSD(安定)を加えた割合。通常、SDは奏効には該当しないが腫瘍を増大させていないという点で、効果を発揮しているという考えから評価項目として用いられる。
病勢制御率、病勢コントロール率(Disease Control Rate:DCR)%=100(CR+PR+SD)/total
奏効期間(Duration Of Response:DOR)
CRまたはPR(最初に記録された方)の測定規準が最初に満たされた時点から、再発または増悪が客観的に確認された最初の日までの期間。
無増悪期間(Time to Tumor Progression:TTP)
起算日(ランダム割付日)または治療開始日から増悪が客観的に確認される、または増悪による死亡(現病死)までの期間。
安定期間(Duration of stable disease)
経過中の径和の最小値を比較対照として(ベースラインの径和が最小の場合はこれを比較対照とする)、治療開始(ランダム化試験の場合、ランダム割付日)から増悪の規準が満たされた時点までの期間とする。
奏効に至るまでの期間(Time To Response:TTR)
ランダム割付日からPR以上の奏効が最初に確認された日までの期間。
プラチナ感受性 PFI, platinum free interval:
初回治療から再発までの期間が6か月以上だった場合は、プラチナ系抗がん剤が効いたのだから「プラチナ製剤感受性」とされ、6か月未満だった場合はあまり効かなかったので「プラチナ製剤抵抗性」とされる。
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遺伝子治療、
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分子標的治療薬
NGS、がんゲノム医療、
参照: 下記遺伝子治療・NGS
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癌性疼痛 |
治療薬・ラダー、
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手術 |
基本手技:外科開腹手術ビデオ、
実地婦人科手術、遠藤幸三著、3版、金原出版、1992 絶版、膣式分り易さ一級品、
OGS NOW 24巻、メディカルビュー、
外陰癌の手術、新倉仁、殿溝皮弁、薄筋皮弁、薄筋解剖、
内視鏡下外科手術:
手術の基本手技;II 内視鏡手術編、消化器外科、2015;38:413-519.
子宮マニピュレーター・細型ミオームボーラー、糸・血液 youtube, youtube,、
磯部真倫編.動画で学ぶ!婦人科腹腔鏡手術トレーニング.中外医学.2020. 基本操作が明解、TLH: youtube, youtube、youtube、
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絨毛性疾患 |
鑑別診断(下記の病理診断の項目を参照)、
総論FIGO2000(絨毛癌診断スコア、FIGO stage, score, 化学療法(侵奇、奇胎後HCG存続、絨毛癌)、絨毛癌手術療法、絨毛癌放射線治療、PSTT/ETT治療、HCG低単位持続)、
胞状奇胎娩出後管理(奇胎娩出後血中HCG減衰判別線とパターン記入Exel、imaging)、FIGO予後スコアと治療方針決定と予後、
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骨粗鬆症 |
骨粗鬆症、総論、
閉経後骨粗鬆症、検査・治療、治療、
主な治療薬の分類:
骨吸収抑:ビスホスホネート(BP)、抗RANKL抗体、抗スクレロスチン抗体、エストロゲン受容体モジュレーターSERM,
骨形成促進:副甲状腺ホルモン、
骨成分補給:カルシウム、活性型ビタミンD3,ビタミンK2、
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がん放射線治療 |
癌の放射線照射方法の概要:
コバルト、リニアック、多門照射、3D照射、強度変調(IMRT:Intensity Modulated Radiation Therapy)、粒子線治療、 |
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ホルモン療法 |
Holmstrom療法:P、
Kaufmann療法:E+P、
月経異常、
月経移動、
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子宮内膜増殖症 |
治療、 |
子宮内膜症 |
子宮内膜症とは(工藤正尊, 2016)、
治療:罹患者が多く患者満足を得ることが困難、
ホルモン療法: 偽閉経: 低用量E+P (LEP)、黄体ホルモンDinagest(ディナゲスト、ジェノゲスト)、GnRHアゴニスト、add-back療法:加減法:GnRHアゴニスト+低用量E(長期治療目的で偽閉経副作用を低減の為)、ダナゾール≦4月、
子宮限定:レボノルゲステル徐放型IUDミレーナ、
注意:ホルモン剤服用時には妊娠を避けること:妊娠していないことを確認してからホルモン治療薬を服用すること(月経5日目より服用開始)、かつ、ホルモン療法によらない避妊手段を実施すること。
内服薬一覧、
手術、
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更年期障害 |
治療、
両性混合ホルモン(ダイホルモン・デポー、プリモジアン・デポー;テストステロン+エストラジオール)ホルモン薬 、
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膣鏡、肛門鏡の検査 |
潤滑剤:コンフィジェル(主成分:グリセリン、不二精機)、
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性感染症 STI, STD |
細菌感染:
梅毒:診断、梅毒治療、
淋菌治療、クラミジア治療、 |
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ウイルス感染:
HSV: ヘルペスウイルス治療、妊婦、
HPV: ワクチン、4価(ガーダシル、HPV 6/11/16/18)、9価(シルガード9,HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58: 接種間隔:15歳未満で開始:2回接種0,6月、2回目は5月以上あけた6月目、5月以下は3回接種が必要。15歳以上で開始:3回接種0,2、6月。小6-高1、公費)、
尖圭コンジローマ治療、
HBV: 検査結果、HBsAg陽性妊婦の母子感染防止、
HCV: HCV-RNA検査陽性時、妊娠後期に定量検査、、 |
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真菌感染: カンジダ治療、
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寄生虫: トリコモナス治療、毛虱(しらみ)治療、
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外陰 |
condyloma
潰瘍: ヘルペス、梅毒、Behçet(白血球浸潤→リンパ球性血管炎、壊死性血管炎 |
膣 |
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子宮筋腫 |
治療、 |
卵管、卵巣、腹膜 |
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尿失禁、子宮脱、骨盤臓器脱 |
下垂・不全脱・全脱、下垂CT,
治療: サスペンダー:フェミクッション、骨盤臓器脱治療用リング(北里リング・ペッサリー、北里コーポレーション、富士市)、ペッサリー、TVM・メッシュ、ミニメトロ・ネオメトロ(松吉)、Luvkis膣トレボール、手術:仙骨膣メッシュ固定、膣形成、膣閉鎖、
参照:
平松祐司他編集.OGS NOW No.8 骨盤臓器脱の手術.2011.メジカルビュー.
竹山政美編集、新女性泌尿器科テキストDVD付、2014、メディカ. |
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4.内分泌・不妊
5.麻酔・治療手技
総論 |
麻酔科レジデントマニュアル Ver4.1, 2017、筑波大、
持続注入装置:アイフューザー(JMS)、
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急変 |
意識障害: JCS, GCS, LLL: level of consciousness, light reflex, laterality, 脳ヘルニア(Cushing:
血圧↑徐脈、瞳孔異常、片頭痛)、
急変時対応マニュアル(含む 抗不整脈剤)、
帝切、低血圧、昇圧剤:フェニレフリン(ネオシネジン)、エフェドリン、降圧剤:ニカルジピン(ペルジピン)、ニトログリセリン(ミリスロール)、
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硬膜外麻酔 |
無痛分娩:ブロック部位:分娩第1期:Th10-L1、分娩第2期:S2-4(2本注入せず、Th10に1本挿入し第2期に半坐位にする対応もある)、デルマトーム図、無痛は微弱陣痛となるので中等度除痛の状態とし、BishopとCTGによる監視が最重要、
硬膜外麻酔薬剤、
閑話.よく読んだ古典:淵勲.硬膜外麻酔分娩の実際.料金、硬膜外、陰部神経等、個人的には整形外科外来で一日20症例・3ヶ月実施で硬膜外麻酔の手技は習得できました:効果は帰り際に患者さんが採点してくれました。
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全麻 |
麻酔の3要素と代表的薬剤::
①鎮静:静注プロポフォール(ディプリバン)、吸入デスフルラン(スープレン)、
②鎮痛:静注レミフェンタニル(アルチバ)、脊麻:ブピバカイン(マーカイン)、硬膜外:ロピバカイン(アナペイン)+フェンタニル、
③筋弛緩:非脱分極性ロクロニウム(エスラックス)・リバース:スガマデクス(ブリディオン)、脱分極性サクシニルコリン(スキサメトニウム)、
麻酔薬一覧(麻酔学会、網羅的で固いのが難点)、
一般的な下腹部手術における全麻+硬膜外麻酔併用(あんちょこ版)、
個人的には、全麻は胃癌と大腸・直腸癌手術例で群馬大麻酔科専門医に指導を受けました。 |
産科麻酔 |
産科麻酔(2012)、帝切麻酔(日産婦、2008)、全麻・注意、
帝切、低血圧、昇圧剤:フェニレフリン(ネオシネジン)、エフェドリン、降圧剤:ニカルジピン(ペルジピン)、ニトログリセリン(ミリスロール)、
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筋肉注射 |
動画『新型コロナワクチン 筋肉注射の方法とコツ』日本プライマリ・ケア連合学会 ワクチンチーム監修
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15.解剖、放射線検査
16.臨床検査
ISO |
特集「ISO15189シリーズ総集編」国立病院臨床検査技師協会、2013、最新版2012、
組織図:検査室管理主体、技術管理主体、品質管理者、
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検査項目 |
SRL検査項目検索、検査・診断Matrix、 |
統計
EBM
精度管理
正確さ |
エビデンス evidence-based medicine、
検査:感度、特異度、オッズ比からの検査後確率の求め方、ROC、
現場長のQC必携、日本規格協会、1987(第1版2009)
不確かさ、
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CPC |
R-CPC信州大方式、 |
呼吸機能検査 |
呼吸機能正常値、
呼吸不全: Ⅰ型(換気血流不均等、拡散障害、シャント、PaCO2≦45Torr, A-aDO2開大)、Ⅱ型(低換気、45mmHg(Torr)<PaCO2,
A-aDO2正常)、
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酸素療法 |
吸気酸素濃度の概算FiO2
投与酸素流量L/min |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
鼻腔カニューレ |
24 |
28 |
32 |
36 |
40 |
|
|
|
|
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簡易酸素マスク |
|
|
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40 |
45 |
55 |
60 |
|
|
リザーバー付きマスク |
|
|
|
|
|
60 |
70 |
80 |
90 |
90 |
酸素ボンベ中の使用可能量と時間:
ボンベ内容積3.4L, 圧力計10MPaまたは100kg/cm2、指示流量4L/minの場合、
残量:1気圧は0.1MPaなので3.4x10x10=340L, または、1気圧は1kg/cm2なので3.4x100=340L、
使用可能量:340x安全係数0.8=272L、
使用可能時間:272L÷4L/min=68min
|
酸素療法による効果、評価 |
P/F 比: FiO2や呼吸器設定が変更時の酸素化能の指標。
酸素化の目標j: SpO2=92-94%, PaO2=70Torr.(mmHg)、
FiO2=45%→0.45、PO2=100Torrの場合、P/F=220となる。
P/F<300: ALI, acute lung injury, <200: ARDS, acute respiratory distress
syndrome
酸素化指数 OI, oxygen-index: //重症、陽圧管理の小児に使用、
OI=陽圧人工換気中の平均気道内圧(MAP, 10-20cmH2O)xFiO2(%)/PaO2(mmHg),
MAP=PEEP+(PIP-PEEP)xTixRR/60,
PEEP 終末呼気陽圧、PIP最大吸気圧、Ti呼気時間、RR呼吸回数
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酸塩基、ガス |
酸塩基グラフで病態を直感理解するのがお勧め: ノモグラム1、2、計算式、 |
梅毒 |
梅毒血清反応 |
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遠心機 |
遠心機:半径、g、rpmの計算1,2、 |
産科、末血 |
末血一般検査成績、 |
産科、貧血 |
妊娠貧血(日産婦)Hb, Ht, 治療開始基準、貧血検査、 |
産科、ホルモン |
E, E2, E3, Prog, HCG, HPL, T,、
甲状腺機能、 |
産科、AFP
出生前診断 |
AFP、出生前診断、出生前診断一覧表 |
産科、HbF |
HbF、母児間輸血症候群FMTS, 母児間出血、CTG、出血量の推定、Rho |
ショック |
アナフィラキシーショック、 |
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17.病理診断、治療効果判定
病理とは |
検査⊇臨床検査(検体検査+生理検査)+病理検査+放射線検査、
医療従事者への説明:「病気を理解する学問」。
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参考文献 |
外科病理学、文光堂、
Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology, Mosby,
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AI |
画像:セグメンテーション、
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総論 |
がん(国立癌研究センターがん対策情報センターがん情報サービス)、
がん=上皮性の癌+非上皮性の肉腫、
発見動機による分類: 臨床癌 clical carcinoma 治療前に癌と診断、オカルト癌・(潜伏癌、不顕性癌、原発不明癌) occult
ca. 転移巣先行、偶発癌 incidental ca. 良性病変として摘出された臓器に癌を確認、ラテント癌・潜在癌 latent ca. 死後解剖で確認される癌。
多重癌 multiple; double, triple, quadruple, quintuple, sextuple:
同時性simultaneous・同時期 synchronous, 異時性metachronous, nonsimultaneous, asynchronous,
noncontemporary, nonsynchronous(先行・初発、後発の腫瘍発生間隔が1年、2月)、多発癌(同一臓器)、重複癌 double
cancer(多臓器に腫瘍が複数),
併存腫瘍 (combined 二種類の腫瘍が同一臓器になる)、
A/B混在分布による分類(混在各細胞がA,B両方の性格を示す bidirectional differentiation、A細胞とB細胞が混在すること。mixed、A細胞集塊とB細胞集塊が境界線無くA,A/B、Bと衝突する
collision、A細胞集塊とB細胞集塊が境界線を持つ衝突をsolitary concomitant, A細胞集塊とB細胞集塊が離れているmultiple
concomitnat; Chang SM et al. World J Gastroenterol 2010;16:2692-7.)、
混合 (mixed, 同一腫瘍内に混在):非上皮性、上皮性・非上皮性、三胚葉性 tridermal、
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顕微鏡計測、倍率と距離、グラフ、
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陽性率概算推定図、
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数えるべき核分裂像とアポトーシス像の鑑別、
細胞分裂指数 mitotic index, MI =細胞分裂数/10HPF(高倍率、対物レンズx40、接眼レンズx10、総倍率数x400)、
注意1.婦人科文献において、旧型接眼レンズの視野は狭く、現在の広角型接眼レンズは視野面積が広いので、年代別高倍率1視野面積は、0.1mm2 (1970),
0.2mm2 (1990), 0.35mm2 (2010)となっていることに注意が必要(実視野FNと諸臓器別の核分裂像数)(実視野の換算)、
注意2.分裂像とapoptosisの区別。明瞭な分裂像以外は数えない!
臓器別分裂像数・異型度、
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細胞分裂 |
分裂時間、doubling time, ダブリングタイム 平均100日、
incipient: φ<2mm, DT=0.5-2月、1-4年間、
早期癌 early:φ<1cm(細胞109/g/cm3)、DT=2-3年、15-20年間、
浸潤癌 late:φ2-10cm、DT=2-10月、1.5-8年間で癌死。
バイアス:
リードタイム・バイアス:検診での発見による癌の早期発見による5年分の死亡までの延長。lead time 所要時間とは、検診による癌発見と発症後の受診による癌発見の時間差。
レングス・バイアス:癌検診で発見される癌は緩徐な発育(予後良好)。
細胞周期の所要時間:
1周期:17-82時間(平均2日)、
G1: 12-72時間、
S: 2-4時間、
G2: 2-4時間、
M: 1-2時間、1周期の5%、
HE染色標本上、分裂像を示す時間は、分裂期所要時間の1-12%を占める。
即ち、Ki67免疫染色においてKi67陽性像の1-12%が分裂像を示すことになる。
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NET |
NET, NET, NEC, carcinoid, SCLC、
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治療効果判定 |
治療効果判定基準:画像、組織的、乳癌、
治療効果:
エンドポイント:
セコンダリ―エンドポイント、副次的評価項目:
プライマリーエンドポイント、主要評価項目: 無憎悪生存期間PFS、全生存期間OS:原疾患による生死、例:心疾患による死亡
、
サロゲートマーカー (surrogate 代用、代理)、エンドポイントに対して、暫定的利便的指標マーカー、例: 心疾患におけるLDLコレステロール値、
imaging: 脳腫瘍の治療効果判定基準 (脳腫瘍取扱い規約より) McDonaldの基準
1、対象病変
・2方向測定可能な病変(CT,Angioなど)
・測定不能または測定困難であるが評価可能な病変 (嚢胞の合併、不整な造影、造影されないが二次的病変で測定可能)
2、効果判定
・2方向測定可能な場合 腫瘍の長径と、それに直角に交わる最大径の積を算出(2D) 画像上多層の場合や、多病巣の場合は総和とする
・縮小率とは A-a/A x 100%とする。(A:治療前面積、a:治療後面積)
3、有効性、病態制御割合:
・完全奏功、著効、CR:消失し、4週間継続すること
・部分奏功、有効、PR:積の総和が50%以上縮小し、二次的病変の増悪もなく、4週間継続
・安定、不変、SD:積の総和が50%以下の縮小または、25%未満の増大があるが、 二次的病変の増悪もなく、4週間継続したもの
・増悪PD:積の総和が25%以上増大したもの、新病変が出現したもの 二次的病変:浮腫、脳室の変形、mid line shift minor response(MR):
CR/PRに満たないが、SDよりは良いもの
4、奏効率の判定 :
(CR例+PR例)/適格例数 x 100(%)
20%≦有効、
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日本病理学会:病理コア画像一覧表、
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産科 |
胎盤関連産科合併症 PMPC, Placenta-mediated pregnancy complications:
疫学的・予防学的な疾患群として、胎盤発生に関連して発症する産科合併症(妊娠高血圧腎症、発育不全、早産、後期死産など)をまとめて予防介入する(低用量アスピリン、低分子ヘパリン、腸内細菌叢とプロバイオティクス、多価不飽和脂肪酸、葉酸、マルチビタミン)、
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胎盤解剖・区分1・2・3・4、 |
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胎盤・付属物・流産物・新生児分類、胎盤・臍帯計測、胎盤所見一覧表、
鑑別表1,2,
絨毛発育:組織分類と診断、
胎盤病理の見方:
1.古典的:
簡易表を使った病理所見の標準化、厚生連医誌 2014;23:97-107、
基本知識:絨毛の成熟、在胎週数別、混沌とした絨毛成熟障害分類、
2.標準化:
Amstedam2014、
胎盤の見方:谷口千津子他:胎盤・臍帯の肉眼所見ならびに病理所見の標準化小委員会、平成29-30年度周産期委員会、
2014 Amsterdam Placental Workshop Group criteira,
胎盤循環障害:組織一覧表、
Placenta, Department of pathology, School of medicine, University of New Mexico,
CAOS, chronic abruption-oligohydramnios sequence 慢性早剥羊水過少症候群(早産、出血;周郭胎盤、胎盤辺縁洞新旧出血ヘモジデリン沈着、脱落膜炎、臍帯辺縁・卵膜付着、新生児肺障害;有澤正義、藤田太輔:日本胎盤学会編、基礎と臨床の両側面から見た胎盤学、メジカルビュー、2019.150-60頁.)、
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出生時体重、胎児重量、 |
婦人科 |
腫瘍: TILs tumor infiltrating lymphocytes in HE stain、、
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遺伝性腫瘍・HBOC遺伝性乳腺卵巣癌症候群、
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外陰・膣: 扁平上皮病変、色素細胞性疾患、軟部腫瘍、
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細菌性膣症:生菌Doderlein膣カプセル治験、
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膣内細胞塗抹検査:女性ホルモンMI、
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腫瘍アトラス: 病理学会病理コア画像、、Sunnybrook、pathologyoutlines.com、、
、 |
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子宮頚部:
検査: 細胞診:液状化検体細胞診 liquid based cytology, LBC: SurePath (Beckton-Dickenson)、ThinPrep (Hologic社)、
組織診、
子宮頸部上皮内病変(総説、横山)、CIN, LSIL, HSIL, 異形成組織、細胞診の正確さ・経過観察、dysplasia自然史、生検の正確さ、異形成の予後(進展、消退)、CIN予後2、
HPV亜型(40歳未満)、、、
HPV亜型、HPV亜型、異形成・癌とHPV亜型頻度、
、
コルポスコピー所見記載、
①3-5%酢酸加工、Transformation zone, TZ:
TZ1移行帯が完全に外頸部にあり、頸管攝子無しに第1第2次SCJすべて外より観察できる。
TZ2:移行帯が一部内頸部に拡がるが頸管攝子で押し広げ第2次SCJが観察できる。
TZ3:移行帯が内頸部に深く広がり、頸管攝子の開大では第2次SCJが見れない。
:
②NBI狭帯域光観察:血管病変、オリンパス、
HPV亜型とワクチン価・その有効性期待値、9価、、、
、、、
、
|
|
子宮頸癌:
扁平上皮癌、腺癌の組織分類(癌規 2017)、
HPV関連、非関連に基づく組織分類: HPV関連、非関連:胃型・腸型・子宮頸管Muller管型など(WHO5版、2020)、
HPV関連腺癌の浸潤様式: Silva pattern分類と癌規 inf分類: pattern A: inf a, pattern B: inf b, pattern C: inf c、注意:浸潤度・異型度を考慮しない、
、
|
|
子宮頚癌:Ia診断基準、stage, CCIa,
扁平上皮癌SqCCIa1(浸潤:水平≦7mm,垂直≦3mm),Ia2(浸潤:水平≦7mm,垂直≦5mm)、
腺癌Ia(既存AISに一部輪郭平滑芽出budding)、
SqCCIa1で癒合浸潤confuluent invasion、脈管侵襲vessel permeation時は縮小手術不可、
SqCCIa2ではリンパ節転移4-14%あるのでリンパ節郭清必要
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子宮頚部腺癌、組織分類、粘液性、IECC (International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification) 2018, WHO 2020,
胃腸、粘液、muc免疫染色による鑑別、
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Dallenbach内膜診断、
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子宮内膜日付診、
日付診断シェーマ、
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機能性子宮出血、機能性出血、
Fox分類+OSG分類:
分類 |
卵胞ホルモン |
黄体ホルモン |
子宮内膜 |
無排卵 |
過剰 |
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増殖期内膜 |
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EGBD
異常増殖期内膜 |
不足 |
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萎縮内膜 |
排卵性 |
異常 |
異常 |
分泌期内膜 |
|
不足 |
成熟不全内膜 |
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遷延 |
剥脱不全内膜 |
EGBD: endometrial glandular and stromal breakdown
|
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子宮内膜癌、子宮内膜癌病理組織、内膜組織、
組織学的分化度:
類内膜腺癌成分:G1:充実性低分化≦5%、G2:充実性低分化6~50%⋁(≦5%⋀高度細胞異型) 、G3:充実性低分化50%<⋁(≦6~50%⋀高度細胞異型)、
adenoacanthoma, adenosquamous: 腺癌成分で判定、
漿液性、明細胞、扁平上皮癌:細胞核異型分類、
|
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平滑筋腫瘍鑑別、
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卵巣・卵管・腹膜癌・病理組織(癌取扱規約、2016)、参照:三上講演、
卵巣・卵管・腹膜腫瘍(WHO5版、2020):
1.漿液性境界病変implantlow-grade serous caracinoa、
2.高度異型漿液性癌は卵管癌検索が要件、
3.粘液性腫瘍、
4.seromucinous carcinoma<endometrioid carcinoma
境界病変(DD. 癌:cribriform pattern 又は、浸潤: desmoplastic stromal reaction、脈管侵襲)、
境界病変、
卵管上皮: 漿液性卵管上皮内病変 STIL、漿液性卵管上皮内癌 STIC, 鑑別表 棟方哲 漿液性卵管上皮内がん 産と婦 2021;88:186-92.
grading 異型度、
中皮腫、漿液性乳頭状腺癌(腹膜、卵管采):鑑別表、PP、
|
|
絨毛性疾患鑑別、鑑別、鑑別表、
p57 Kip2 (cyclin-dependent kinase inhibitor in 11p15.5; imprinted paternally and expressed maternally),
奇胎鑑別表、
奇胎・流産・PMD・IT腫瘍鑑別図譜、奇胎、
ゲノムインプリンティング、奇胎STR多型性、
間葉性異形性胎盤 PMD, placental mesenchymal dysplasia, 難病指定PMD、Beckwith-Wiedemann synd.、
中間型絨毛細胞性絨毛性疾患、鑑別図、
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細胞診 |
細胞診: 診断記載、所見記載、
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細胞診所見、癌判定スコア、EGBD, 悪性所見:腺癌における核重積篩状構造、核膨隆サイン、
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総論、日本病理学会:病理コア画像:細胞診、千葉県臨床検査技師会細胞診アトラス、 |
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特殊構造、 |
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婦人科子宮頚部(Bethesda 2001、ベセスダ報告書様式、HPV亜型), CIN, LSIL, HSIL、HPV亜型・ワクチン、 |
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子宮内膜、EGBD endometrial glandular and stromal breakdown、OSG、子宮内膜細胞診、OSG表、
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中皮腫、
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特殊染色、
免疫染色 |
免疫染色、免疫組織一覧表、特殊染色・免疫染色(SKK)、免疫染色判定(Stanford medicine, surgical pathology criteria)、
陽性率%シェーマ、
臓器特異性CK7, CK20、低分化がん:原発巣推定・血液系マーカー共染、サイトケラチン、
二相性保持:乳癌、前立腺癌、
粘液:MUCによる胃型・腸型・子宮頚部型の区別、CD10, cdx2、IPMN、子宮頚部腺癌のHPV関連、非関連:胃型・腸型・子宮頸管Muller管型など(WHO5版、2020)、
皮膚:水泡、腫瘍、
リンパ腫、
中皮腫(反応性、腫瘍性)、転移性:鑑別表、PP、
乳癌:ER, PgR, HER2, Ki67による分類と治療方針、Allred, J-score,
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組織化学、組織化学、特殊染色・免疫染色(SKK)
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18.遺伝子検査・遺伝子治療・NGS・がんゲノム医療
語句 |
基本的専門用語の解説:がん遺伝子パネル検査・エキスパートパネルと分子病理専門医試験対応の為の豆単語帳です。
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3'ル-ル |
塩基配列バリアントの表記、
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actionable |
actionable≧druggable、
両者共通:エキパネ後の保険適応薬、治験薬、適応外薬の適応性、
acitonableは、遺伝性等の臨床的応用を含む、やや広義、
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C-CAT、
C-CAT調査結果、
報告書の見方
マーカー、
ターゲット、
、 |
国立がんセンター、がんゲノム情報管理センター、Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics、略称で「C-CAT(シー・キャット)」、
指導、情報、治験、
CGP結果をC-CATに登録、そのC-CAT解析結果をエキスパートパネルの資料とする:
C-CAT調査結果、報告書の見方、
1.基本項目:出検発出元、患者情報、検査法、整理番号、
注意: 検体取り違え
検体: T only, T/N paired
キュレーション上の注意: 既往歴、家族歴、
2.調査結果:
2-1.生物学的意義付け:
精度管理: 腫瘍細胞含有率ーVAFの%比較、
VAF%-アレル頻度:片アリル < SNP/germline < 両アリル(LOH)、
TSGのアレル頻度が低い場合は、epigenetic(メチル化、ヒストン修飾)を考慮、
分類 |
マーカー |
アミノ酸変化 |
アレル頻度 |
エビデンスタイプ |
臨床的意義 |
エビデンスレベル |
有効薬剤 |
薬剤への到達度 |
米国エビデンスレベル |
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oncogenic
発癌 |
likely, unlikely=neutral |
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Tier, pathogenic病的意義あり, uncertain significance意義不明変異 |
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predictive
薬効 |
sensitive/response, resistance |
A-D,<E |
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国内治験 |
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predisposing
生殖細胞系列、遺伝性、疾患素因関連、前もって置く=素因 |
pathogenic, likely pathogenic, unlikely pathogenic |
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diagnostic
診断 |
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prognostic
予後予測 |
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inconclusive
エビデンス無し |
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not provided |
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CDx |
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国内承認薬 |
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tumor agnostic, PARPi, ICI |
TMB |
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MSI |
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(PDL1) |
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CNA (T/N検体) |
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varinat |
塩基置換、挿入、deletion 欠失,
frameshift, inversion 逆向き |
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fusion
遺伝子再構成(融合) |
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truncation 翻訳短縮 |
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構造異型 |
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複合マーカーテーブル |
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SNP(ToMMo) |
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unlikely |
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RNA融合、エキソンスキッピング |
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生殖細胞系列 |
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2-2.遺伝子異常に対応する治療薬、候補となる臨床試験一覧・情報詳細:
項目:
臨床試験対象マーカー、
国内、海外、
治験phase
薬剤名
対象癌腫
実施機関連絡先、
試験名称、
更新日(空欄時は受入れ基準のマーカーが無い)、
注意
(1)使い分けされた分子標的薬の標的バリアント遺伝子(マーカー):
承認マーカー:承認薬の適応承認マーカー。クリゾチニブ(ザーコリ)の生物学的作用機序は、
ALK,ROS1,RON,c-METなどの複数のチロシンキナーゼを阻害する低分子化合物であるが、保険適応は、1.ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、2.ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に制限されている。
ターゲット:承認マーカー以外の標的分子、RON、MET増幅。
(2)C-CAT治験分類のロジック: エビデンスレベルと薬剤( )内に関する調査結果の記載:
(2-1)承認マーカーとのマッチング:
A: 保険承認薬:エビデンスレベル欄に「A」記載、
B: 保険承認外で、エビデンスデータベースに記載がある、エビデンスレベル欄に「B, C」等を記載できる、
C: trial-condition match:エビデンスデータ無しで、治験に限定して、治験の募集基準のマーカー指定。低エビデンスレベルでエビデンスレベル欄は記載できない、薬剤欄に薬剤名(trial-condition match)と記載される。
(2-2)ターゲットとのマッチング:
D: drug-target match:
ペルツズマブの承認マーカーはHER2(マ-カ-、蛋白)で、ERBB2(マーカー、遺伝子)増幅例でベルツズマブ(drug-target match)として紹介。
また、分子標的薬Xの作用機序がA、B、Cで、A、Bが承認されているが、Cが承認されていない場合、Cのバリアントを認めた患者に対して、CをターゲットとしたX薬を紹介。
低エビデンスレベルでエビデンスレベル欄は無記載、薬剤欄に薬剤(drug-target match)と記載される。
2-3.推奨治療を検討:
エビデンスの高い、国内治験中のもっとも推奨される選択肢をキューレートする、
care-takerの修復遺伝子が原因の場合(例、TMB-H)、多数の遺伝子異常を引き起こすが、一次治療は根本原因の修復遺伝子が標的となる。
3.生殖細胞系列の病的バリアントの検討:
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CDx, F1, NCC |
長岡中央病院病理部版、遺伝子検査 外注一覧表、
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cfDNA,
ctDNA |
cfDNA: cell-free DNA,
ctDNA: circulating tumor DNA,
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CGH |
(array) comparative genomic hybridization、CGH, (アレイ)比較ゲノムハイブリダイゼーション、
chromosomal microarray analysis, CMA、染色体マイクロアレイ解析、
コピー数変化 copy number alteration、CNA、コピ-数多型copy number variant,
log2(検体/正常)、
loss, gain=ampification、
SNP by B-allele frequency (BAF) at copy neutral on CGH for check of LOH and UPD,、 2 copy: AA=0/2=0, AB=1/2=0.5, BB=2/2=1, 3バンド。
2 copy, uniparental:AA=0/2=0, BB=2/2=1, 2バンド。
2 copy, loss LOH:A0=0/1=0, B0=1/1=1, 2バンド。
3 copy:AAA=0/3=0, AAB=1/3=0.33, ABB=2/3=0.66, BBB=3/3=1, 4バンド。
4 copy:AAAA=0/4=0,AAAB=1/4=0.25、AABB=2/4=0.5,ABBB=3/4=0.75, BBBB=4/4=1, 5バンド。
バリアントの大きさ:千-十万bp、
参照、
|
CNV copy number varinat,
CNA coy number alteration |
ヒトゲノムDNAの構成:
遺伝子 30%(22000遺伝子、900Mb):コ-ド領域3%、非コード領域27%、
非遺伝子70%:繰り返し配列18%(反復配列の大きさとその頻度:500kb≦5-10%、1Mb≦1-2%)、その他52%、
ゲノム単位断片1~500kbの増減を、CNV, CNAとし、マイクロアレイ検査CGHで確認される。
生殖細胞系のイベント:CNV、コピ-数多型、
体細胞系のイベント:CNA、例:HER2、
|
|
|
coding |
核酸配列の記号:
g.:ゲノムDNA配列
c.:コーディング配列、転写直後のmRNA配列=コーティング(スプライシング後、エクソン部分)+非コーディング(スプライシングにより削除されるイントロン部分)、
r.:RNA配列、
p.:蛋白質
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|
|
|
DNA 核酸構造式 |
DNA構造式、DNA塩基・DNAシトシンのメチル化 methylated cytosine
nucleotide=nucleoside+phosphate,
nucleoside=base+ribose,
base=purine (A, G) adnd pyrimidine (T, C),
|
ERBB2 amplification |
DNA: ERBB2→蛋白質 レセプター発現 HER2→増幅シグナル、
threshold of 6.0 as the 2018 ASCO/CAP clinical practice guideline for reporting of breast cancer single probe HER2 ISH; an ERBB2 CN ≥ 6 was considered amplified, and ERBB2 CN < 6 was non-amplified.
Detection of ERBB2 amplification in uterine serous carcinoma by next-generation sequencing: an approach highly concordant with standard assays. Carrie L. Robinson, Beth T. Harrison, Azra H. Ligon, Fei Dong, Valeria Maffeis, Ursula Matulonis, Marisa R. Nucci & David L. Kolin. Modern Pathology volume 34, pages603–612 (2021).
|
F1FCDx,
Gurdant360
|
Gurdant360, 2023/5/17:薬事承認項目の比較表、
|
|
|
heterogeneity |
腫瘍の不均一性、
|
hot-spot panel test,
oncomine, Amoy,
CDx |
肺癌:actionable=druggable検出率20%、 |
|
|
irAE |
免疫チェックポイント阻害薬有害事象 immune-re;ated adverse evemts. irAE,
免疫チェックポイント阻害薬(ICI : immune checkpoint inhibitor)は、免疫細胞を活性化することにより抗腫瘍効果を発揮すると考えられますが、その免疫反応が過剰になった場合に免疫関連有害事象(irAE
: immune-related Adverse Events)が発現する。
|
|
|
LOH,
loss of heterozygosity,
ヘテロ接合性欠失 |
2-hit仮説、LOH,
LOH loss of heterozygocityの検査: 比較ゲノムハイブリダイゼーションCGH comparative genomic hybridization ( 染色体マイクロアレイ解析 CMA chromosomal microarray
analysis),
がん細胞含有率と変異アリル頻度VAFの対比
遺伝子変異が50%で、presumed germline pathogenic vaiantの場合、epigenesisの関与に注意
ヘテロ接合性喪失LOH:一組の染色体が、両親由来父母染色体のヘテロの状態で無くなること;
欠失:ヘミ接合状態(染色体の片方全体が無くなる。又は、染色体の片方の一部分が無くなる。)
片親性ダイソミー(一組の染色体が片方の親由来のホモ接合状態)、
|
|
|
miRNA |
microRNA,
20bp, mRNA転写抑制、
|
MMR,
mismatch repair |
dMMR deficient mismatch repair, 免疫染色検査と推定原因遺伝子: IHC表、
リンチ症候群と非リンチの区別、
|
|
|
MSI,
microsatellite instability,
MSI-H high,
MSI-L low,
MSS stable,
|
MMR遺伝子変異・メチル化→microsatellite部分の複製エラー→MSI-H→hypermutated→neoangigen→抗腫瘍免疫作用抑制、
頻度:2%/全癌、6%/大腸癌、
原因:dMMR deficient mismatch repair (MMR: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) ⇔pMMR
profificient MMR、
検査:保険:F1CDxH, 保険適応外のNCCOPエキパネ後実質公認、
MSI-H / MSI-L (MSS, MSI-stable)、
参考:IHC検査、
治療:CDxにもとづくICI治療適応、
遺伝:Lynch、
MSI-H大腸癌
|
リンチ(遺伝性非ポリポ-シス大腸癌) |
非遺伝性、孤発性 |
|
好発 |
右 |
|
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組織像 |
髄様、粘液、鋸歯状 |
|
|
TIL |
+ |
|
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BRAF変異 |
- |
+ |
|
MSI-H |
germline,
MSH2/MSH6 |
MLH1メチル化 |
|
|
|
|
|
注意: 非遺伝性:DNAミスマッチ修復遺伝子の一つMLH1遺伝子のプロモーター領域のメチル化→MLH1タンパク質の発現低下が原因、
リンチ症候群(遺伝性):DNAミスマッチ修復遺伝子の変異。
|
mutation |
発癌:
主:driver mutation、
従:passenger mutation
tumor heterogeneity:
主:trunk mutation、
従:branch mutation、
ゲノムの「構造多型(SV)」
50塩基対(bp)以上の欠失、挿入、重複、逆位多型の総称
インデル indel
50bpより小さい欠失、挿入に相当
「一塩基多型(SNV)」
1bpの塩基置換
翻訳: フレームシフト変異やナンセンス変異のように,本来の位置より5'側に終止コドン(premature termination codon: PTC) が形成されることにより、翻訳されるタンパク質が短縮するもの(truncating mutation) 。truncate: (樹木、円錐の先)端を切る、(文章などを無理やり)短縮する。
ミスセンス変異やインフレーム変異のより、翻訳されるたんぱく質が短縮しないもの(non-truncating mutation)。
発癌機序: 1.ジェネティック:
11.染色体異常
12.遺伝子異常
13.遺伝子修復異常:
131.塩基除去修復 BER base excess repair;MUTYH
132.ヌクレオチド除去修飾 nucleotide excess repair;XP
133.ミスマッチ修飾 mismatch repair, MMR:MSI, Lynch
134.二重鎖切断修飾 DSBR, double strand break repair
非相同組換え末端結合 NHEJ, non-homologous recombination end joining: ATM,
相同組換え修飾 HR homologous recombination: BRCA, HBOC,
2.エピジェネッティク:
メチル化、
ヒストン修飾、
クロマチンリモデリング、
|
NIPT non-invasive prenatal genetic testing, 、
出生前診断、
遺伝学的検査、
massive parallel sequencing法、MPS法、(GeneTech社)
|
出生前遺伝学的検査一覧表(表: 確定的:受精卵、絨毛、羊水、 非確定的:母体血中胎児遺伝子断片20万円自費、母体血中血清マーカー(3種、4種)2万円自費)、超音波検査)、
|
エコー |
クアトロ |
母体血中の胎児血染色体NIPT |
絨毛 |
羊水 |
確定的 |
高い偽陽性 |
高い偽陽性 |
|
確定的 |
確定的 |
実施時期 |
11-13W |
15-18W |
10-22W |
11-15W |
15W ≦ |
感度ダウン症 |
NT, nuchal translucency 75-80%, NT+HCG+PAPP-A 83% |
80% |
99% |
100% |
100% |
自費 |
|
3万円 |
20万円 |
|
|
クアトロテスト(AFP,E3,HCG,インヒビンA)、NIPT検査non-invasie prenatal genetic testing、羊水検査、
LabCorp(クアトロテスト(母体血清マーカー検査)、
NIPT(noninvasive prenatal genetic testing, 母体血胎児染色体検査)研究目的の検査、
着床前遺伝子診断 preimplantation genetic diagnosis (PGD), preimplantation genetic
testing (PGT):
1.単一遺伝子病:
PGT for monogenic disorders (PGT-M):
マイクロアレイ法: comparative genomic hybridization (CGH), single nucleotide
polymorphism (SNP),
2.染色体構造遺伝子保因者: P
GT for structural rearrangement (PGT-SR): 均衡型相互転座・Robertson転座の習慣性流産、FISH法、
3.スクリーニング、染色体異数性:
preimplantation genetic screening, PGT for aneuploidy (PGT-A):
whole genome amplification (WGA); 24 sure, next generation sequencer (NGS)、
採卵からの日数 |
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
卵子、胚発生 |
MII |
PN |
4 cells |
8 cells |
桑実胚、morula |
胞胚、胚盤胞、blastocyst |
生検検体 |
第1極体 |
第2極体 |
割球、第2極体 |
割球 |
* |
栄養外胚葉 |
生検細胞数 |
1 |
1 |
1 |
1〰2 |
* |
3〰10 |
|
|
NGS、種類 |
NGS種類、
GenMine TOP: DNA+RNAによる検索、
①T only, tumor only:F1CDx、腫瘍検査のみで、遺伝性腫瘍に関しては疑いのみで PGPV, presumed germline pathogenic variantに関しては改めて追加検査が必要、
T/N matched paired:NCC-OP、腫瘍検査と遺伝性腫瘍両者の検査、
②血液検体F1FCDx (組織検体との比較:75%の一致率):
検体・手技 |
|
可能検査項目 |
検出率 |
|
|
CDx |
保険適用 |
測定可能、報告有り |
保険適用外* |
遺伝二次所見 |
治療対象遺伝子 |
臨床試験登録率 |
組織+血漿、
GenMineTOP |
DNA, RNA |
|
|
|
|
可能 |
|
|
組織+血漿NCCOP |
|
不可*** |
|
TMB |
MSI, TMB, CNA |
可能 |
|
|
組織 F1HCDx |
|
可能 |
MSI, TMB, CNA |
MSI, TMB, CNA |
|
|
20% |
5% |
血漿 F1LCDx |
|
可能 |
|
MSI, TMB |
MSI, TMB, CNA |
|
30% |
10% |
血漿Guardant360**
|
検体微量、結果2週後 |
可能、
パンフ、 |
MSI, |
|
TMB, CNA |
|
|
|
* 2023/10/25現在、中外製薬に問い合わせし現在保険適用申請中とのこと。
**組織検体が検体量が少なく、核酸が分解されている場合、次善として血漿を検体とする場合、検体量が少なくとも良いこと、MSI, TMBが可能であることが有効である。
***検査結果は保険適応が無いが、陽性時はCDx検査可能とみなす。
長所:
全身の腫瘍を俯瞰できる(腫瘍はheterogeneityで1部分の検体では遺伝子変異の偏りがある。先発の組織検体よりも、後発の転移・新病巣の組織検体が方が治療を考慮した遺伝子変異検索に有効ではあるが、しばしば、後発部位からの検体採取が困難な場合が多い。)
採血検体が容易、
TATが短い、
ホルマリン固定の悪影響を受けない
短所:
cfDA量が少ない場合偽陰性
高齢でCHIP clonal hematopoiesis of indeerminate potentialクロ-ン造血による偽陽性
分子標的薬、総論、、代表的一覧、
臨床研究、臨床試験、治験(企業、医師主導、拡大)、先進医療、患者申出療養、
保険点数:
出検時44000点、エキパネ後の患者説明時12000点、
|
NGS、流れ
next generation sequencing,
C-CAT報告書、
エキスパートパネル、
検討事項、
二次的所見、
開示、
カウンセリング、
サーベイランス、
|
遺伝子:シグナル伝達経路、 カスケード図、cascade, signaling,
業務の流れ、(例 F1CDx)
00.IC、IA、(opt-outを認めた)承諾、
0.対照症例
標準治療終了(見込み)の進行癌
希少癌
1.日常病理標本→2.wet labo→3.dry labo→4.エキパネ→5.説明:
2.wet labo:生体試料分析、
機器:
① lluminaイルミナ社シークエンサーSBS法 sequencing by synthesis蛍光法、
② Thermo Fisher社Ion torrent イオントレント半導体次世代シーケンサー、
核酸抽出、
DNAを断片化、
ライブラリー作製(PCR直前の、断片化されたDNAにアダプターとインデックスを付加連結する)、
PCR-sequence:
①(NGsequencerのフローセルに接着する)アダプターと(個人特定用の)インデックスを断片化DNA断端に付けたゲノムライブラリー作製、
ハイブリッドキャプチャー:
i. bait(ベイト、餌)のビオチン化オリゴRNAで、prey(餌食、プレイ)ゲノムライブラリーとannealing,
ii. ストレプトアビジン-磁気ビ-ズとキャプチャーされた上記DNAのみのannealing、
iii. 磁石で吸着・濃縮回収、
NGSラン:
i. フローセルにDNAを貼り付ける、
ii. multiplex PCR増幅、
iii. sequence:F1CDxでは蛍光測定、
②伸長+pH測定、
3.dry labo:デ-タ解析, バイオインフォマティクス解析、bioinformatics:
annotation (automatic curation)作業:
ベースコール: シークエンサーからの生データ(FASTQ)を塩基配列に変換(ベースコール):
正常人の染色体リファランス配列と比較して塩基配列をマッピング(SAM, sequence alignmnet/map)し、
コンピューター処理を容易にする為に情報量を圧縮(SAM, sequence alignment/map)し、
異常な塩基配列を抽出(VCF, virtual contact file)する((オート)キュレーション)。
検査会社は報告書を作成し発行する。
バイオインフォマティクス解析において、参照するdry lab解析用ソフト:
1.アノテーション時使うデータベース:
ClinVar(米)遺伝性変異, COSMIC(英)体細胞変異、cBioPortal(米)体細胞変異、MGeND(日)、
2.マニュアルキュレーション、エキスパート時使う知識デ-タベ-ス:
C-CAT(国がん):CIViC(米)、OncoKB(米)、JAX(米)、CKDB(日)、
語句の説明:(がんゲノム医療遺伝子パネル検査実践ガイド、医学書院、71頁、2020.)
curation:自動ベースコールをオートキュレーション、人がマニュアルで評価・修正作業する作業human curation, manual
curationでVCFファイルを作成する。
annotation:VCFに公開アノテーション用データベースを参照して、特定された変異の意義付け、注釈をする作業。
検査会社報告書とC-CAT報告書並びに再度のmanual curationを参照して報告書を作成し、エキスパートパネル開催・検討時のたたき台とする。
エキパネ構成員:
① 癌薬物療法常勤医2名、
② 遺伝専門医1名、
③ 遺伝カウンセラー1 名 、
④ 病理専門常勤医2名、
⑤ がんゲノム医療専門家1名、
⑥ バイオインフォ マティシャン1名、
⑦ 主治医
エキスパートパネル、エキパネ:
検討事項:C-CAT調査結果と事前検討を参考にして、
イ.pathogenecity, どんな遺伝子異常が検出されたか、意義は?
evidence type:
oncogenic癌化因子
predisposing遺伝性
predictive 薬剤効果
臨床的意義
pathogenic: 病的、米国evidence level、変異詳細、文献、
major variant:データベース登録複数、
minor variant:データベース登録1つのみ、
遺伝性疾患名 predisposingの場合
薬効、
薬剤感受性:
有: senitivity/response、
on-target効果:分子標的薬などで本来の標的(on-target)を阻害,あるいは活性化してしまう効果.
off-target効果:分子標的薬などで本来の標的(on-target)とは異なる別の分子(off-target)を阻害,あるいは活性化してしまう効果.通常は好ましくない副作用の原因となるが,予期しない新たな薬理作用や創薬標的の発見につながることもある.
薬剤耐性: resistanc、
治療による遺伝子変異:
①on-target変異:分子標的薬の標的マーカーの変異、肺癌EGFR変異に対するEGFR薬剤ゲフィチニブ治療後のT790M変異獲得耐性、
②off-target変異:分子標薬の標的マーカーでない遺伝子カスケードの変異、肺癌EGFR変異治療後のMET増幅変異獲得耐性、
③形質転換:前立腺癌ホルモン治療後の小細胞癌転化「treatment-related neuroendocrie prostatic carcinoma」、EGFR変異肺腺癌のオシメルチニブ治療後の小細胞癌、大細胞神経内分泌癌、扁平上皮癌転化、
癌化:oncogenic>likely oncogenic
癌化無し:likely neutral
エビデンス無し:inconclusive,
ロ.druggability, どんな薬剤が有効か?
druggable(薬剤治療可能)<actionable(データベースに発癌性が記載されている),
推奨優先順位:CDx保険診療薬>参加可能な治験(製薬会社)>患者申出療養(国がん中核拠点病院)、
(efficiency) evidence level
有効薬剤名
治験薬、適応の無い場合は、抗癌剤等に差し戻しとなる、
ハ. 生殖細胞系バリアント(疑いを含む)、
ニ. 該当する治験の有無、
薬剤への到達性レベル、国内外の臨床試験の有無
臨床試験一覧(連絡先)
ロ-1.エビデンスレベル:D以上が有効、治験phase I, IIはE、phase IIIはC以上、
A 当該癌、国内承認薬
B 当該癌、メタアナリシス
C 他癌種、有用
D 症例報告
E in vitro
F 薬剤耐性
ロ-2.エキパネ、薬剤到達性ランク:組織検体によるCGPのdruggable率 5%と低い、
1.当該癌腫、国内承認薬
2.当該癌腫、国内治験、
3.他癌種、国内承認薬(適応外)
3.適応外薬が候補の場合:
保険外併用療養制度として、患者申出療養→がんゲノム中核拠点病院ネットのプラットホーム型多施設共同研究での薬剤治療をを検索・申請、
治験薬がない場合:
標準治療に戻る:未使用薬、後次治療薬:二次治療→三次治療→四次治療等、
BSC
エキスパートパネルまとめ、主治医への報告書作成:
例: 病名:乳房外パージェット病、遺伝子パネル検査:F1CDx, 検体:再発転移巣、腫瘍細胞含有率:
50%:検体は良好で、検査が実施可能。
検出された遺伝子変化は、TP53(バリアント情報 E58*、アリル頻度 45.6%:以下同様), EGFR(I475V, 41.7%), KMT2D(V401N,
41.9%), MSH3(I340V,25/9%), TSC1(S829R,71.0%), ERBB2:(amplification, copy
number=7), FGFR1(amp, CN=40)。
検討結果は、TP53 は Pathogenic。EGFR は VUS。KMT2D、MSH3、TSC1 はそれぞれ
ToMMo 0.17%、0.01%、0.46%でいずれも SNP。ERBB2amp は増幅でドライバー遺伝子変異の可能性もCN=7 からHER2免疫染色で確認し、臨床試験対象の確認。FGFR1amp
はドライバー遺伝子変異で臨床試験対象。
二次的所見に関して、TP53(E58*)はFoundationOne CDx のため Germline か否かの判定は出来ないが、VAF 45.6%はメチル化などのepigeneticを伴う生殖細胞系列の遺伝子変異の可能性が否定できず、家族歴・親戚の病歴再確認、本人・家族への説明、開示再確認して、カウンセリング、家族の遺伝子検査、サーベイランスを考慮する。
開示承諾、説明、カウンセリング、サーベイランス、
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ERBB2
|
CNA: 8≦actionable *
* Med Oncol 2021 Mar 12;38(4):36. doi: 10.1007/s12032-021-01482-1.
Estimating copy number using next-generation sequencing to determine ERBB2
amplification status. Kohei Nakamura et al.
PMID: 33710417 PMCID: PMC7954749 DOI: 10.1007/s12032-021-01482-1.
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on-tumor,
off-tumor |
HBOCにおいて、好発癌(乳癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌)をon-tumor、他の臓器癌をoff-tumor
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p, |
cdk阻害タンパク質:p16, p21, p27, 阻害機序、
p53, Rb経路、
|
PARPi
ポリADP-リボ-ス-ポリメラ-ゼ阻害薬、
単鎖修復機序の阻害 |
頻度・原因・検査
二重鎖破綻double strand breakdown時の修復HRR hoologous recombination repair:
HRR遺伝子=BRACA, RAD, PALB, ATM, ATR,
BRACAバリアント:5%/乳癌、15%/卵巣癌、
HRD, deficient: mychoice, genomic instabilityゲノム不安定性=LOSH loss of heterozygosity,
TAI telomeric allelic imbalance, LST large scale state transition (CNV),
治療機序:二重鎖破綻double strand breakdown時の修復HRR hoologous recombination repair障害バリアントが破綻した場合に、修復に駆り出されるPARPをブロックするPARPi(オラパリブ(リムパ-ザ)、ニラパリブ(ゼジューラ))を投与するとDNA障害が修復されずにアポトーシスとなる
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免疫イロハ |
総論: 自然免疫
獲得免疫
CD4helperT, Th1, Th2,
CD8kikkerT, effectorT
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PDL1 |
正常:生体における抗癌免疫機構:腫瘍細胞の腫瘍関連抗原をMφ(抗原提示細胞)が認知→腫瘍関連抗原をT細胞に呈示→傷害性T細胞が活性化→腫瘍細胞と結合して腫瘍細胞にアポトーシスを惹起。
Mφ→:: CTLA4-T8-PD1 :: PDL1-tumor
1 2 3
抗体:1:ヤーボイ、2:ニボルマブ、ペンブロリズマブ、3:アテゾリズマブ、デュルバルマブ、
活性化されたT細胞の表面にはPD-1(Programmed Death 1)受容体が発現し,また,樹状細胞表面にはPD-1のリガンドであるPD-L1(Programmed Death-Ligand 1),PD-L2の発現が増加する。PD-L1は普段からT細胞や抗原提示細胞,癌細胞などの表面に発現している。
腫瘍バリアント過剰→ネオアンチゲン過剰発現→寛容性:腫瘍細胞・Mφ・Tリンパ球がPDL1を過剰発現→T細胞PD1と結合→T細胞活動抑制→T細胞の腫瘍細胞アポトーシス誘導サイトカイン産生低下、
検査:IHC、
TPS (tumor proportio score)=PDL1陽性腫瘍細胞/総腫瘍細胞、%、
CS (combined positive score))=PDL1陽性Σ(腫瘍細胞+Tリンパ球+Mφ)/総腫瘍細部、%、
治療:CDxより、PDL1, PD1を抑制するICI投与でT細胞の攻撃性復活、
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sequence |
DNA sequence Sanger
NSG: pararell:
WGS whole genome s.
WES whole exome s
TS targeted s.
CGP coprehensive genomic profiling
HPT hot-spot panel test
RNA sequence, RNA-seq
検査目的
fusion
DNA-seq, gDNA capture
RNA-seq, cDNA capture
Anchored multiplex PCR
exon skipping, wide defect
gene expression amount
single cell analysis, scRNA-seq
検査目的
がんゲノム解析
免疫腫瘍
腫瘍微小環境
腫瘍内不均一性解析
手法
single cell単離法
ドロプレット、エマルジョン:through-put高い、検体ロス大、
集積回路:再現性大、細胞生死判定、
マイクロウェル:顕微鏡下細胞生死判定、
ピペット・ディスペンサー:through-put低い、
ライブラリ作製
smart-seq2
drop-seq
エピゲノム解析
DNAメチル化解析:バイサルファイト法、
ヒストン修飾解析:ChIP-qPCR chromatin immunoprecipitation
クロマチン解析:ATAC-seq assay for transposase accessible chromatin-sequence
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SNP、
一塩基多型
スニップ、 |
SNP single nucleotide polymorphism、スニップ、
DNAの塩基配列は、0.1%において配列に差異がある(この差異により、私たち一人一人の姿形や能力といったものに違いが生じる。個性)。
ある集団において、その塩基配列の違いが1%以上の頻度で出現しているとき、その塩基配列の違いを多型(正常)と呼び、1%未満である場合は、異常(変異や稀なバリエーション)とする。
多型には様々な種類があり、1個の塩基が他の塩基に置き換わっているものを一塩基多型と呼びます。
そのほか1から数十塩基が欠失あるいは挿入している多型や、ある配列を1単位とする配列の繰り返しの回数が個人間で異なる多型などがある。
1kbの増減はCNV, CNAとされ、マイクロアレイで確認される。
人種・一般集団での正常に認められるSNPの調査・登録が各国で実施されている:
情報元: dbSNP (NCBI), HGVD (京大)、ToMMo (東北メディカルメガバンク機構),
C-CAT調査結果報告書においては、SNPデータベースに登録されたマーカーは、マーカー列の4行目に記載される(逆に言えば、マ-カ-がSNPでない場合は未記載となる)。
例1.
ERCC4
0.49
ToMMo allele frquency (AF)=37%;SNPデータベースに登録有、定義の通りに日本人SNP。
例2.
STK11
F354L
0.53
ToMMo allele frquency (AF)=4.38%:SNPデータベースに登録有、定義の通りに日本人SNP。
例3.
POLD1 変異遺伝子名
R1086W ミスセンスのアミノ酸
0.49 本症例のバリアント率VAF=49%
ToMMo Allele frequency =0.34%、SNPデータベースに登録有、東北メディカルでの日本人一般での頻度=0.34%で1%基準ではないが。
右端の米国evidence levelでは、Tier 3, uncertain significance、dbSNP/Clinver: likely
benignで、
膨大な検体数の欧米データベースでは病的意義が低いSNPとされた。
VAF=49%より、presumed pathogenic germline variant with epigenetic changeと早計に判断しないこと。
|
|
|
TMB
tumor mutational burden |
頻度:7%/全癌、7%/大腸癌、
原因・発癌機序:修復機序障害→バリアント過剰発現→腫瘍細胞ネオナンチゲン発現→腫瘍細胞攻撃免疫寛容性→ICI治療適応、
陽性基準:10/Mb≦、
ultrahigh-TMB:POLE, POLD1変異、
TMB-H:外部刺激が発現原因;黒色腫、喫煙肺癌、大腸癌、
TMB-L:ドライバー変異、ホルモン依存性、ウイルス感染性;小児癌、非喫煙肺癌、肝乳癌、
治療:ICIペンブロリズマブ治療適応、
|
UPD |
UPD片親性ダイソミー、 |
VUS、
意義不明の変異
|
VUS variant of unknown significance、意義不明の変異、
原因遺伝子の報告で、報告頻度が低頻度≦1%の場合。
知識データベースでpathologicが確認できない、灰色。
将来、情報が集積され、VUSとされた3%はpathologicとなりうる(Macklin S, Durand N, Atwal P, et al. Observed frequency and challenges
of variant reclassification in a hereditary cancer clinic. Gnet Med. 2018;20(3):346—50.[PMID:29215655]
|
アミノ酸 |
表記、
覚え方、
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|
|
アレル |
allele 対立遺伝子の zygosity, zygous, 接合状態:
homo- 2, AA, aa,
hetero- 2, Aa,
hemi- 1, A-, a-,
nulli- 0, --
|
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|
アンブレラ試験、バスケット試験 |
umbrella trial:傘のように、1つの癌または組織型(傘の中棒)が複数の遺伝子バリアントがある場合、(傘の親骨の様)複数の遺伝子バリアントに有効なそれぞれの分子標的薬を設定して、その薬効に関して検討。
basket trial:籠に入った球のように、一の遺伝子異常変異(籠)の中に、種々の癌腫、組織型を横断的に(球の様に)集めて、その分子標的薬の有効標的に関して検討。
|
遺伝子カスケード |
遺伝子pathway 図示1,2: Wnt-catenin signaling,
hormone receptor signaling,
RTK: MAPK signaling,
PI3K-Akt signaling,
fusion protein,
TGF-β signaling,
|
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遺伝、
遺伝様式、
家系図作成、
Knudon分類、
家族性と遺伝性、
|
家系図、
家系図作成ソフト: 岩手医大臨床遺伝学科 f-tree、
遺伝の様式、
NGS遺伝性腫瘍への対応(総論、パンフレット)
Knudson:
Knudson分類 |
発症要因 |
同義語 |
頻度 |
環境要因 |
遺伝要因 |
|
oncodeme1 |
並 |
並 |
偶発癌 |
|
20 |
oncodeme 2 |
増加 |
並 |
環境性癌 |
職業性癌、ウイルス性癌 |
75 |
oncodeme 3 |
やや増加 |
増加 |
他因子性癌 |
家族性腫瘍 |
oncodeme 4 |
並 |
増加 |
単一遺伝子・遺伝性癌 |
1~5 |
家族性腫瘍:
遺伝性腫瘍を含む、家系に腫瘍が集積している状態。
しかし、高齢化により日本人の半分が癌になる現状では、家族性・遺伝性の区別は困難である。
参照:
家族性腫瘍に対する遺伝子診断の分類(J Clin Oncol 14:1730-6;1996):
Group 1: 責任遺伝子が明確に同定されており、検査の結果によって医療方針を決めることができるような疾患。
家族性大腸腺腫症—APC
多発性内分泌腫瘍症MEN2—RET
網膜芽細胞腫—RB1
von Hippel-Lindou病—VHLなど
Group 2: 責任遺伝子と特定のがんへの易罹患性との関連がかなりの程度明らかになっているが、研究的側面を残す。
遺伝性非ポリポージス性大腸がん—MSH2, MLH1, PMS1, PMS2など
遺伝性乳がん卵巣がん—BRCA1, BRCA2
Li-Fraumeni症候群—p53など
Group 3: 疾患と突然変異との関係が明らかでない場合、あるいは責任遺伝子との関係がごくわずかな家族でしか分かっていない。
末梢血管拡張性運動失調症—ATM
家族性黒色腫—p16など
|
|
|
遺伝子、構成 |
塩基:3.2億bp
構成:
反復配列50%,
縦列型反復配列(タンデム反復配列)、サテライトDNA、
セントロメア、テロメア:
マイクロサテライトDNA:<15bp,
ミニサテライトDNA:10-100bp、テロメア、
散在型反復配列:
トランスポゾン、転移因子、
レトロポゾン、
長鎖散在反復配列 LINE, long interspersed elements,
短鎖散在反復配列 SINE, short interspersed elements
遺伝子2%+イントロン23%、
非コードDNA:junk DNA ジャンク、ガラクタ、
ホモログ
IGF (ヒトIGF1, ヒトIGF2,マウスIGF1),
オルソログ
IGF11 (ヒトIGF1, マウスIGF1),
パラログ
ヒト(ヒトIGF1, ヒトIGF2),
|
|
|
遺伝性腫瘍、
NGS、
somatic,
germline,
開示、
カウンセリング、
サーベイランス、
|
遺伝性腫瘍症候群:
HBOC癌患者の5-10 %、
腫瘍組織でのバリアントの2%が生殖細胞系列変異、
遺伝子、追加検査流れ図、開示基準レベル、
国立がん研究センターがん情報サービス:
癌家系と遺伝性腫瘍の誤認:(死亡四人に一人は癌であること。ありふれた死因で、全てが遺伝性ではないことに注意。)
家系図を参照して、遺伝性腫瘍を疑う例:
NGS
somatic:
T only study: F1CDx
注意:
がん細胞含有率と変異アリル頻度VAFの対比:
VAF50% (PGPV + epigenetic/methylation) または VAFx2の場合:
PGPV, presumed germline pathogenic variant,
germline
T/N matched paired study: NCC-OP, confirmed germline pathogenic varinat,
生殖細胞系列、二次性所見、
事前のIC, informed consent, IA, informed assent(中学以下):
開示参照基準: 遺伝子バリアント別の推奨度リスト、
流れ図: 腫瘍細胞のみを対象としたがん遺伝子パネル検査における二次的所見の生殖細胞系列確認検査運用指針:
PGPV presumed germline pathogenic variant 2021/8/15、
開示対象:
確実な病的バリアント、
患者と家系員に有益性があるバリアント。
患者と家系員に精神的負担や誤解を与えないこと。
遺伝カウンセリング:
対象者:
患者
家系員
遺伝確認検査:
simplex
保因者:浸透率(病的バリアントのある人の生涯発癌確率)HBOCの生涯乳癌発症リスクは70%、
未発症、
非発症、
サーベイランス surveillance:好発癌on-tumorの癌検診
遺伝の様式、
NGS遺伝性腫瘍への対応 (総論、パンフレット)
注意: 大腸癌:
Lynch: BRAF (-)、MLH1 (+) 除外診断に使用される
|
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医療機器、
クラス分類
|
薬機法
class |
|
不具合時のリスク(危険度) |
PMDA |
例 |
I |
一般医療機器 |
極めて低い |
届出 |
メス、ピンセット |
II |
管理医療機器 |
低い |
承認 |
MRI、内視鏡 |
III |
高度管理医療機器 |
比較的高い |
承認 |
人工呼吸器、NGS |
IV |
|
人命の危機 |
承認 |
ペースメーカー、人工弁、ステント |
|
|
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アノテーション、キュレーション、
annotation,
curation |
(がんゲノム医療遺伝子パネル検査実践ガイド、医学書院、71頁、2020.)
curation:自動ベースコールをオートキュレーション、人がマニュアルで評価・修正作業する作業human curation, manual
curationでVCFファイルを作成する。
annotation:VCFに公開アノテーション用データベースを参照して、特定された変異の意義付け、注釈をする作業。
検査会社報告書とC-CAT報告書並びに最終manual curationを参照して報告書を作成し、エキスパートパネル開催・検討時のたたき台とする。
: |
エビデンスレベル |
c-CATエビデンスレベル、 |
エピジェネティク、
epigenetic,
メチル化、
ヒストン修飾、
|
epigenetic エピジェネティク、遺伝子VAFが合致しない場合(がん細胞含有率と変異アリル頻度VAFの対比)の機序、
メチル化 methylation, CpG, メチル化、
ヒストン修飾、ヒストン修飾、
クロマチン形態、クロマチンリモデリング: オープンクロマチン状態、
dMMR deficient mismatch repair:
MMR IHCによるスクリーニングが有効:遺伝子変異が無くとも、プロモーターのメチル化等のepigeneticな原因も有りうる、
care taker異常として、二次的に多数の遺伝子変異を来し、TMB-high, MSI-highとなる。治療はTMB, MSI-highを優先する。
|
|
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エビデンスレベル、
米国エビデンスレベル 、
evidence level
Tier: 階層
|
米国エビデンスレベル分類:
がん特異的な体細胞バリアントの臨床的意義づけ(エビデンスに基づきActionableかどうかを判断する) 分類、 機能への影響や介入可能性(治療薬)の有無に基づき分類する:
ASCO、CAP、AMPによる4段階の分類システムなど、様々な臨床的意義づけの評価法がある、
薬剤の開発状況や臨床試験の結果により介入可能性などのエビデンスは常に変化するため、治療、診断、予後におけるバリアントの臨床的意義は継続的に再評価が必要である
Li MM, et al. J Mol Diagn. 2017;19:4–23.
Tier 1
強い臨床的意義を もつバリアント |
Tier 2
臨床的意義の可能性のあるバリアント |
Tier 3
臨床的意義の不明 なバリアント |
Tier 4
良性か良性の可能 性が高いバリアント |
Level A エビデンス 専門家のガイドライン に含まれるFDA承 認薬がある
Level B エビデンス
当該分野の専門家
のコンセンサスを得た
充分な症例数のある
臨床試験がある
|
Level C エビデンス 異なるがん種でFDA 承認薬や治験薬が ある 一定のコンセンサスが 得られた複数の小規 模な研究が報告され ている
Level D エビデンス 前臨床試験で治療 的意義あり、またはコ ンセンサスのない少数 の症例報告がある |
一般集団や特定の 亜集団のDB、あるい は全がんや特定のが ん特異的バリアント DBで、一定頻度検 出されない がんとの関連を明示 するエビデンスが報告
されていない |
一般集団や特定の 亜集団のDBで、一 定頻度検出される がんとの関連を示すエ ビデンスが報告されて いない |
略:
ASCO:American Society of Clinical Oncology(米国臨床腫瘍学会)
CAP:College of American Pathologist(米国病理医協会)
AMP:Association for Molecular Pathology(米国分子病理学会)
FDA:Food and Drug Administration(米国食品医薬品局)
|
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|
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塩基配列検索サイト,
データベース
|
DDBJ(DNA Data Bank of Japan、国立遺伝学研究所):塩基配列検索、 |
がんゲノム医療、
組織、
概要、
遺伝子治療
|
がんゲノム医療体制::
国立がんセンター、がんゲノム情報管理センター C-CAT, centr for cancer genomics and advanced terapeutics:中心施設、登録、調査結果配信、
中核拠点病院12施設ー拠点病院33施設ー連携病院161施設、
各病院のがんゲノム専門外来
閑話: 高額医療が取り沙汰されておりますが、
①高額!: 細胞免疫治療: CAR-T,chimeric antigen receptor-expressing T-cells.
②救いの神: 保険適応分は被保険者負担の軽減=高額医療費自己負担限度額、国民皆保険60年を迎え保険料・医療費給付率は保険者の体力次第で五里霧中すが、
③将来は臓器別治療から遺伝子異常別治療へ: 現在の臓器に紐付けされたCDx-Tx保健診療から、臓器に紐付けされない異常遺伝子別の保健診療への移行期(がんゲノム医療中核拠点病院を中心とする次世代シークエンサーNGSによる複数遺伝子検索による先進医療体制が保険適用への上乗せ要件)。
がんゲノム医療体制
コンパニオン診断
simpex
multiplex
PMDA:
医薬品の適応判定を目的として医薬品医療機器等法で承認された体外診断用医薬品(in vitro diagnostics, IVD、注:未承認 laboatory-developed
test, LDT)又は医療機器とコンパニオン診断薬を用いる必要がある医薬品、直近情報2022/06/21、(常時更新中)、
がん遺伝子パネル検査、(包括的)がんゲノムプロファイリング検査, CGP comprehesive genetic rofiling:
異常バリアント検出とそのバリアントに対する検討中の未承認・適応外・薬剤アクセス治療へのアクセス目的、
検査種類:targeted swquencing:
1.hot-spot panel test: オンコマインDx Target TestマルチCDxシステム:肺癌、
2.comprehensive genomic prolifing ,CGP:
2-1.OncoGuide NCCオンコパネルシステム、NCCOP:長所:固形腫瘍組織と正常末梢血germlineとの比較 (matched
pair)による遺伝性の確認が可能、短所:companion diagnostic, CDx未保険収載、エキパネ了承で追加検査不要(実質CDx可能)、
2-2.FoundationOne CDxがんゲノムプロアイル:固形腫瘍:腫瘍組織のみ (T-only)検討:
2-2-1.F1HCOx(H: histology、組織検体)
2-2-2.F1LCOx(L: liquid, 血漿検体):長所:採取容易、最新検体、転移を含めた全身の腫瘍を対象、短所:検体量が少ない場合の偽陰性、加齢時の偽陽性(CHIP,
clonal hematopoisis of indeterminate potential), fusion不良CN不確実, MSI, TMB,
CNA未保険収載(結果報告書にはMSI, TMBの結果記載有り)、(血中腫瘍DNA量は少ないので、DNA全量に対する検査結果の精度が低い為に報告できない。tumor
fraction(TF=ctDNA/cfDNA)>20%が望まれ、報告記載されている。採血は、TFの多い照射治療後または抗癌剤再投与前に実施するのが望ましい。)、
C-CATレポ-ト(国立がんセンター):作成過程:
検討:
キュレーションcuration (cure語義: 治療、正す、博物館員curatorの様に集めて正確に整理する):通常は自動処理されて遺伝子変異検出される工程(dry
labの初段階におけるautomatic curation, autocurationとしてvariantがcallされること工程(データベースに基づく演算処理工程:FASTQ→VCF。しばしば、後述のアノテーションに含まれ一括される。)と、更に、エキスパートパネル前に手動検討の工程(manual
curation)のこと。
VAF variant allelle frequencyと腫瘍細胞含有割合percentage of tumor cell content比較(精度管理),
エラーによる誤差<5%なので、それ以上のVAF減少の場合、(治療後の場合の検索では治療抵抗性など)マイナークローン/サブクローンの可能性がある。
VAF=腫瘍細胞率x1/2:somatic variant、
VAF>腫瘍細胞率x1/2:正常細胞アリルloss、
VAF=50%:germline variant,
VAF>50%:amplification, LOH、
oncogene:gain of functionアクセル、
tumor suppressor gene, TSG, loss of fuction,
LOH loss of heterozygosity,
main clone、subclone,
somatatic、germline,
異常判定基準:
VAF 20%,
MSI (microsatellite instability) 20%<MSI-H,
TMB(tumor mutational burden) 10SNVs/Mb<TMB-H, hypermutated, 100<
ultramutated,
アノテーション annotation (語義:タグを付ける、付加する) 検出変異にデータベースを使って解析・臨床的意義を付ける:
①FMI結果報告書作成時、
② C-CAT報告書作成時、
③エキスパ-トパネル
一段階方式、
二段階方式:
基礎MTB: molecular tumor board,
臨床CTB: clinical tumor board)報告書作成時
actionable(下記5種類のエビデンス・タイプに関して、データエース上に発癌性が記載されている(臨床的意義pathogenicを持つ)。患者・血縁者にアクションを起こせる)
または狭義のdruggable(治療薬がある、または、治験薬、患者申出対応があること):
PARPi (HRR homologous recomination repair>BRCA1/2 by BRACAnalysis,
BRIP1, RAD50j, RAD51, PALB2, ATM, ATR。または HRD(deficient HRR, HR deficiency, GI: genomic instability; LOH, TAI telomer
alleic inbalance, LST large-scle state transition: 10Mb<large, including
CNA) by MyChoice),
ICI immune checkpoint inhibitor((PDL1, MSI (2/5≦), TMB, MMR (mismatch
repair; MLH1< MSH2, PMS2, MSH6)),
エビデンス・タイプ:
oncogenic 腫瘍原性
predisposing 素因関連性、遺伝・家族性
predictive 薬効、治療効果予測 resistance, sensitivity/response,
diagnostic 診断確定
prognostic 予後予測
がん関連学会合同ガイダンスによるエビデンスレベルの定義(Actionable変異(データベースに発癌性既報があり、アクションがとれる)>druggable変異(治療薬がある遺伝子変異))、定義、
薬剤到達性ランク:保険や臨験での投薬の可能性、定義、
患者申出療養、
癌分子標的治療薬名一覧表、
分子標的薬-CDx連結一覧表(コンパニオン診断薬等の情報、PAMD)、
個別化の有効性:
現在 癌の本質が不明の為、特定のtarget遺伝子を検索するtargeted sequencingにおいては、癌患者に発見される数万の遺伝子ではなく、発癌機序に直接関与する3種類程度と推定されているドライバー遺伝子(therapy-specific
diagnostics, theranostics = therapy + diagnosis)の断定とそのブロック治療効果の判定に制限されている。
例: 婦人科癌特に内膜癌MSI-high:ペムブロリズマブ(遺伝子組換え) pembrolizumab (genetical recombination) キイトルーダKeytruda(MSD)、点滴静注:20mg・100mg、1回200mg (2mg/kg(体重)), 30分間かけて点滴静注, 3週間間隔。
参考文献:
1.がんゲノム医療用語辞典、臨床検査10月増刊号、臨床検査 2020;64(10):1045-1256. 5000円、
2.関根郁夫他(筑波大)編集、がんゲノム医療、結果報告書の読み方と患者への伝え方、エキスパートパネルの実際、医学と看護社、第1版、2020/05/25、4500円、索引付き、
3.角南(すなみ)久仁子他、がんゲノム医療、遺伝子パネル検査、実践ガイド、医学書院、第1版、2020/05/01、4200円、索引付き、
4.(一社)日本病理学会編、ゲノム研究用・診療用病理組織検体取扱い規程、羊土社、第1版、2019/03/01,3300円、
5.がんゲノム病理学、田中伸哉、西原広史著、文光堂、6600円、2021/12/02、(分子病理専門医試験対策)、
6.関根正幸他、婦人科癌のゲノム医療、内分泌外会誌 2020;37:126-30.,
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がんゲノム検査、
コンパニオン診断・治療薬
がんゲノム医療
参照:婦人科 |
0.対象患者、患者適応、
1.試薬:
CDx: companion diagnostics,
IVD: in vitro diagnostics,
LDT: laboratory-developed test, Class III,
2.分子病理学的解析手技
IHC immunohistochemistry,
FISH fluorescence in situ hybridization,
サンガ-法
NGS next generation sequening
3.遺伝子検査の分類:
multiplex examination:
全ゲノム解析 WGS whole genome sequencing
全エクソソーム解析 WES whole exome s.
ターゲットシークエンス targeted s.
遺伝子パネルプロファイル検査 CGP comprehensive genomic profiling
ホットスポットパネル検査 HPT hot-spot panel test
singleplex examination=companion diagnostics
5.
organ-specific 臓器特異的:
肺癌: EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET,
大腸癌: RAS, BRAF
乳癌、胃癌: HER2,
tumor-agnostic 臓器横断的:
固形癌: NTRK, MSI, BRCA(乳、卵、膵、前)
7.コンパニオン診断・治療薬
保険適用治療薬とそれに紐付けられたcompanion検査
(2023/07/04現在、一覧表:PMDA治療薬、コンパニオン検査)、
9.がんゲノム医療:
国立がん研究センター:総論、
OncoGuide TM NCCオンコパネルシステムで解析する腫瘍関連遺伝子:一覧表、
遺伝性腫瘍関連遺伝子:一覧表、
がん関連遺伝子、癌種別ドライバー遺伝子数:グラフ、
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がん関連遺伝子 |
OncoGuide TM NCCオンコパネルシステムで解析する腫瘍関連遺伝子:一覧表、作用、
遺伝性腫瘍関連遺伝子:
一覧表、家族性腫瘍症候群、
二次的所見鑑別、
遺伝性確定の為のシングルサイト検査①F1HCDx検査後のPGPV (presumed germline pathogenic variant)がん遺伝子パネル検査でのgermline
findingsの確定検査と②血縁者診断、
がん関連遺伝子、癌種別ドライバー遺伝子数:グラフ、
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がん関連遺伝子、
組織型、
原発・転移の鑑別 |
原発と臨床的転移巣の組織像が異なる場合:例.分化型と神経内分泌癌、
転移の根拠:
遺伝子バリアントの類似、
新規バリアントの出現、TMB-H変異率の変化、
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癌遺伝子、
癌抑制遺伝子、
発癌機序、
|
腫瘍の発生(山口大2病理):
癌遺伝子・癌抑制遺伝子、
癌関連遺伝子、
癌遺伝子:oncogne
細胞増殖;
EGFR, RAS, BRAF, PIK3CD,
driver
passenger:TMB-Hなどでは、多数バリアントが認められる。治療は、個々のバリアント対応を優先するのではなく、TMBに対するICIを優先する。
癌抑制遺伝子:TSG
gate-keeper:
細胞増殖抑制、アポトーシス誘導、
TP53, Rb1
care-taker
DNA修復
BRCA1/2, MMR: MLH1, MSH2: MSH6, PMS2,
Rb1: 2-hit仮説、LOH, TSGによる発癌機序はLOHで説明されがちであるが、以下に注意:
PTEN: ハプロ不全、1コピーの異常でも癌化に関与、
TP53: ドミナントネガティブ、変異アレル関連異常タンパクによる機能障害、
その他
血管新生: VEGFR,
細胞不死化: TERT
発癌機序とoncogene, TSG: 1. oncogene:
後天的、体細胞変異、片アリル、
突然変異片アリル
遺伝子増幅
転座
2.TSG
先天的に片アリル変異を遺伝+受精後の残存正常アリルの変異=LOH、両アリル、
突然変異
欠損
somatic UPD, uniparental disomy
epigenetic: メチル化
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個別化医療、
精密医療 |
precision medicine 精密医療、
発癌バリアントの検出と、関連する治療薬
|
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コンパニオン、コンプリメンタリー |
コンパニオン診断:治療適用要件、
コンプリメンタリ-診断:治療参照、 |
細胞周期 |
細胞周期:サイクリン、サイクリン他、
細胞分裂像、
|
子宮内膜癌、
endometrial carcinoma
|
子宮内膜癌、遺伝子異常、
POLE
MMR
p53
NSMP:
no specific molecular profile,
|
腫瘍内不均一 |
腫瘍内不均一 tumor heterogeneity、
main clone, major clone,
subclone, minor clone,
|
修復
care-taker,
修復異常、 |
修復 |
ヌクレオチド除去修復 nucleotide excess repair,
NER |
塩基除去修復 base excess repair,
BER |
二重鎖切断修飾
double strand break repair,
DSBR |
ミスマッチ修復
mismatch repair,
MMR |
|
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|
|
|
非相同組換え末端結合修復
non-homologous recombination end joining,
NHEJ |
相同組換え修復
homologous recombination,
HR |
|
原因 |
紫外線 |
発癌物質 |
活性酸素、紫外線、高温 |
電離放射線 |
電離放射線、活性酸素、複製フォーク停止 |
細胞分裂時のDNA複製 |
損傷 |
ビリミジン二量体 |
DNA架橋 |
塩基の化学修飾 |
一本鎖切断 |
二本鎖切断 |
複製エラー |
遺伝子異常 |
XPC |
MUTYH |
ATM
|
BRCA1, 2 |
MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 |
遺伝性疾患 |
色素性乾皮症 |
大腸癌 |
|
遺伝性乳癌卵巣癌 HBOC |
Lynch症候群 |
|
染色体 |
正常染色体、
構造異常、
|
セントラルドグマ |
central dogma 中心命題, |
相同修復、非相同修復 |
相同:二重鎖の同一部位、homologous recominaiton repairは相同な同一部位を参考に修復するので修復は正確、
非相同:二重鎖の同一でない部位、nonhomologous recomination repairは非相同なので参考にする同一な部分がないのでそのまま連結して、不正確な修復となる。
|
|
|
治験 |
臨床研究
臨床試験
治験: 企業、医師主導、拡大、
先進医療、患者申出療養
|
|
|
転写 |
transcription,
RNA polymerase, DNA→RNA,
転写の機序、
スプライシングsplicing
選択的スプライシング selective splicing:多種類蛋白質
再構成 rearrangemnet:DNA変異
|
排他的 exclusive |
遺伝子関連研究では、しばしば以下の例で排他的と表現される。が、排他的とは独占的という意味であって、誤用と考える。正しくは「相容れない、両立しない、非両立」incompatibleが正しいと思う:
Lynch:dMMR遺伝子変異+とBRAF-、(dd. 非遺伝性孤発性大腸癌ではMMRメチル化+とBRAF+)。
脳腫瘍:driver遺伝子(PDGFRA, IDH1, EGFR, BRAF, NF1, NF2, FGFR3)、同時に変異陽性の症例は無く、いずれかが陽性。
乳癌:BRCAとHER2・PI3K/Akt/mTOR pthaway、同時に変異陽性の症例は無く、いずれかが陽性。
|
|
|
バリアント |
バリアント図示:
1
homozygous,
heterozygous,
hemizygous,
nullizygous,
2.
ヘテロ接合状態、
融合・転座: 均衡、不均衡、
増幅・ゲイン、
LOH: 染色体欠損(ヘミ接合状態)、部分欠失(ヘミ接合状態)、片親性ダイソミーUPD(ホモ接合状態) |
|
|
バリアント、
変異,
viarint:
意義の分類:
pathogenic, VUS, benign, |
(1)ゲノム:
30億塩基対、
50%非コーディング反復配列、散在反復配列 interspersed repeat、
25%遺伝子、1.5%エクソン;遺伝子の大半はイントロン、
遺伝子構成:反復配列、ジャンク、パラログ、オルソログ、
遺伝子多型:
100人に1名以上の変異はその集団によくあることとして、正常範囲と見なされる。
遺伝子配列異常:
1.頻度<1%: 遺伝子変異 mutation、バリアント variant、
2.頻度1%≦: 遺伝子多型 polymorphism⊃1塩基多型SNP+マイクロサテライト+反復配列多型VNTR,
1-1.構造異常: 塩基配列バリアントの表記法、
変異の大きさ:
1塩基: 点変異 point、
1塩基または短い複数塩基: 欠失 deletion、挿入 insertion、
比較的長い塩基配列:
構造変化 SV, structural varinat=copy number variation, CNVコピー数変化(欠失:ホモ欠失、ヘミ欠失、ゲイン・増幅)+融合、
数量的変化: 倍数、異数、
結果:
同調変異、同義 sense、
非同調変異、非同義 missense, nonsynonymous mutation, ミスセンス、
ナンセンス nonsense、truncate/truncation/trunk mutation →
NMD, nonsense mediated decay, mRNA分解、
フレームシフト frame-shift,
* 出検時の鏡検上のがん細胞含有率と変異アリル頻度VAFの対比
* somatic、片アリル: VAF<腫瘍細胞含有率/2,
germline, SNP: VAF 50%,
LOH、ホモ接合:VAF=腫瘍細胞含有率、%
* oncogene: gain of function,
TSG: loss of function,
*VUS variant of unknown significance:
知識データベースでpathologicが確認できない、灰色、
将来、情報が集積され、VUSとされた3%はpathologicとなりうる(Macklin S, Durand N, Atwal P, et al. Observed frequency and challenges of variant reclassification in a hereditary cancer clinic. Gnet Med. 2018;20(3):346—50.[PMID:29215655]
* actionable mutation>druggable mutation
1-2.ゲノム不安定性 genomic instability, GI:
tumor-agnostic therapy,
修復メカニズムの異常
*
PARPi therapy:
HRD homologous recombination deficiency 相同組換え修復異常, HRR経路遺伝子、double strands
break DSB:
BRCA検査: 類似:ATM, ATR, BARD1, BRCA, BRIP1, CDK12, CHEK1/2, FANCL, PALB2, PPP2RA, RAD50, RAD51B/C/D, RAD54L
my choice検査: 腫瘍ゲノム不安定性の状態 GIS: GI score =LOH loss of heterozygosity +TAI
telomeric allelic imbanlance +LST large-scale state transition (10Mb<),
ositive/negative
*
ICI thrapy, immune checkpoint inhibitor therapy,
deficient mismatch repair dMMR/Lynchを念頭に置く:
コピー数異常 CNA, copy number alterration、(cf. DNAマイクロアレイ microarray、比較ゲノムハイブリダイゼーション
CGH compatible genomic hybridization), estimated CNA: 腫瘍細胞率による実測値の補正(腫瘍細胞が少ないと低値となる )
TMB-H, tumor mutational burden-high、hypermutated 10/Mb以上、原因dMMR deficient
mismatch repair、頻度:10%; ultramutated 100 SNVs/Mb以上、原因DNApolymeraseε
MSI-H, microsatellite-high, MSS, microsatellite stable
MSI-H: 外因あり(黒色腫、喫煙肺癌、大腸癌)、20-40%<
MSS(小児癌、非喫煙肺癌、乳癌、肝癌)、
PDL1 IHC,
MMR IHCによるスクリーニング:遺伝子変異が無くとも、プロモーターのメチル化等のepigeneticな原因も有りうる、
(2)染色体
染色体不安定性 chromosomal instability, CI
|
バリアント、
原発、転移
|
バリアント:
TMB, MSIスコア: 原発巣<転移巣、
ドライバー遺伝子: 原発巣=転移巣、
参照:Plessision、
原発巣と転移巣での組織型が異なる(症例3:大腸癌(tub2>tub1)の肝転移(neuroendocrine carcinoma)):付加されたゲノムに起因する、
参照:がんゲノム病理学、田中伸哉・西原広史、文光堂、2021;121頁、第4章病理検体に基づくゲノム解析、Ⅲバイオインファオマティクス解析、四十物絵理子。
|
品質管理、
検体取扱、 |
品質不良、品質低下の結果:
検査不能:
品質基準をクリアできずにシークエンス解析に進めない、検査未了、
判定不可能:
ノイズレベルの低頻度変異の増加→TMB-high、C→T変異、
検査前:NGS検査の妥当性の確保、
FFPE formalin-fixed paraffin-embedded検体作製:
採取後速やかに10倍量固定液に浸漬(3時間以内、その間冷蔵庫保存)、
良好な固定液浸漬の為の組織細切、
酵素分泌臓器(膵胆)は自己融解するので速やか・細切が必須、
固定10%緩衝ホルマリン6-48時間以内、2日超えの過固定による核酸断片化防止の為、アルコール固定に変更、
採取後 3年以内、
コンタミ防止措置、
出検組織の選択:
出検組織の大きさと腫瘍細胞核含有率 (tumor cell) purity20%以上確保(%確保の為に組織trimming)、
(病理学会検体取扱規程参照)、
品質確保の為の測定、評価:
核酸量測定:核酸量が少ないと偽陰性となる、FFPE:4mm≦φ, 20%≦細胞密度, 抽出DNA 20-200ng, 52µl≦
DIN(DNA integrity number, 核酸分解度, Tape Station4200, Agilent:電気泳動で、完全分解1~完全未分解10) (RIN) 3≦、
吸光度A230(フェノール混入)、A260(核酸)、A280(蛋白混入)で、1.6<A260/A230, 1.6<A260/280、
Ct/ΔCt(増幅効率、PCRで、対照とサンプルのqpPCR核酸合成t値の差、または、短鎖アンプリコン(50-100bp)と長鎖アンプリコン(100-300bp)のqPCR核酸合成Ct値の差):ΔCt、ΔΔCt, <2
ΔCt=target geneのCt-endogeneous control geneのCt、
average ΔCt 、
ΔΔCt=average ΔCt target-average ΔCt control,
ライブラリーの電気泳動ピークサイズ分布:300-500bp、
Q-value(qPCRの核酸量/蛍光法のdsDNA量):0.2≦
血液:tumor fraction (ctDNA/cfDA) 20%<、
デプス:がん細胞含有率と変異アリル頻度VAFの対比(通常目安:含有率purity=2xVAF)、
DV200:(電気泳動で、200bp≦RNAの割合)70%≦、
品質指標 |
DNA |
|
RNA |
|
NCCOP |
基準 |
ddCq<2.0
(Agilent QC assay) |
- |
|
F1CDx |
参考 |
DIN:2.5<
(Agilent TapeStation) |
- |
|
|
|
ddCq<2.0
(Agilent QC assay) |
- |
|
GenMine TOP |
基準 |
ddCq<6.0
(Thermo QC assay) |
基準 |
DV200 40%<
(Agilent TapeStation) |
Oncomine DxTT |
参考 |
DIN 3.0<
(Agilent TapeStation) |
参考 |
DV200 60%<
(Agilent TapeStation) |
|
|
ddCq
(Agilent QCC assay) |
|
dCt<12
(Archer QC assay) |
|
低品質時、ノイズSNP、高TMBとなる、
Illumina MiSeq: NGS:Q score: 30≦が90%≦clusters passing filtter、
ベースコールのエラー率P:P≦1/1000、quality score Q: 30≦Q=-10log10P、
read depth, coverage (mean read depth):500≦、
管理:
規格: 認証制度: ISO15189、
組織: がんゲノム医療中核拠点病院-拠点病院-連携病院、
マネジメント:ACCEモデル(米国CDC centers for disease control and prevention);
analytic validity,
clinical validity, clinical utility,
ethical-legal and social implication、
|
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複製 |
replication,
DNA polymerase, DNA→DNA,
|
|
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プレシジョン・メディシン
|
精密医療 precision medicine: (従来の疾患別治療でなく)患者個人に最適な医療「個別化医療」。がん遺伝子変異(ドライバー遺伝子)の同定と遺伝子治療など。
国立がん研究センター:総論、
|
翻訳 |
translation,
ribosome: RNA→protein
|
薬剤到達性 |
C-CAT治験薬到達性、 |
リアルワールドデータ、
real world data、
RWD
|
不特定多数から集めた電子化された情報。雑多なバイアス要素を含む為、豊富な情報を含み、様々な目的に利用できる。
鑑別:計画的に実施された試験デ-タは、特定の母集団から集めたデ-タなのでRWDと異なる。
|
|
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19.治療薬、感染症
γ |
1γ
=1 (μg/kg/min)
=0.06x体重kg (mg/h)
|
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AUC |
CBDCA carboplatin Calvert式 投与量=目標AUC (mg/ml・min)x(GFR (ml/min)+25),
AUCとは、血中濃度曲線下面積、または薬物血中濃度-時間曲線下面積(Area Under the blood concentration time Curve)の略称で、使用薬の総量指数。
カルボプラチンの効果と副作用(特に血小板減少)を見る際には、「体表面積あたり」で計算する投与量よりも、「AUC」に相互関係があることが知られている。
AUCの値は腎機能によって大きく影響されるので、患者さんの腎機能の程度によって薬剤の投与量を調節する必要がある。
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処方箋 |
誤解を避ける記載法、
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点滴 |
点滴滴数:スマホソフトダウンロード:点滴計算アプリマースの見方、輸液ゲージ、丸、計算尺型四角645-770円、 |
産科 |
治療薬・禁忌薬、 |
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ワクチン接種可否、 |
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子宮収縮剤、子宮収縮抑制剤、 |
内分泌 |
ホルモン薬 ホルモン薬2,ホルモン治療薬・排卵、
外用ホルモン剤、
抗甲状腺剤:MMI(メルカゾール)妊娠早期投与による胎児奇形(後鼻腔閉鎖・気管食道瘻)、 |
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糖尿病治療薬 |
癌 |
抗癌剤Wikipedia、 一次治療、二次治療、三次治療、primary line, seconsary line,
抗癌剤: 抗癌剤名称・分類一覧表2023、略語、略語一覧表、
国立がんセンター
MSI-H、MSI-H・原発不明がん・黒色腫、婦人科以外、
尼崎市立、日本医大
婦人科標準療法、、、頸癌、体癌、卵巣癌、
制吐剤、
分子標的薬:総論、
PMDA:(独)医薬品医療機器総合機構、ホームページ、「コンパニオン診断薬等の情報」の更新版を参照: 分子標的薬と検査CDx,
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癌性疼痛 |
癌性疼痛、疼痛治療ラダー、
|
感染症
感染防御 |
(一社)職業感染制御研究会、
安全機材、
PPE, personal protective equipment、
集団免疫、ワクチンで予防できる病気 VPD, vaccine preventable disease;副反応、有害事象、
|
感染症、
抗生物質 |
感染症:病原体等の四種に区分け、適正管理、対テロ対応:国が所持を把握、厚労省、
感染症法:5類分類、感染症法に基づく医師の届出のお願い、厚労省、
細菌、抗生剤; 細菌・分類・総論、検査・Gram染色、
薬剤記号、略語、略語、一般名⇔略語、 抗生剤・総論、 種類、βラクタム環・セフェム、部位・Gram染色・疾患・薬剤選択 1,2,3,4、ブレイクポイント、耐性、
真菌: 真菌分類・治療、治療薬、
寄生虫: 治療薬、
ウイルス: 治療薬、 |
|
|
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分子標的薬、
molecule-targeting therapeutic agent,
molecular targeted drug,
molecularly targeted drug |
分子標的薬:総論、分子標的薬:一覧表1,表2,
命名のやり方、
PMDA:(独)医薬品医療機器総合機構、ホームページ、「コンパニオン診断薬等の情報」の更新版を参照: 分子標的薬と検査CDx,
|
|
|
治療成績 |
奏効率 RR, response rate, :奏効率=CR+PR,
完全奏効率: 治療によってすべての腫瘍が消失する「完全奏効(CR;complete response)」、
部分奏効率: ある一定の割合以上に縮小する「部分奏効(PR;partial response)」、
疾患制御率 DCR, disease control rate, 病勢コントロール率:=CR+PR+SD,
不変(SD;stable disease), |
|
|
輸血 |
輸血用血液製剤投与早見表、日赤、
輸血実施チェックリスト、日赤、医療安全注意事項、
1単位: 全血200ml,RBC140ml,FFP:120ml,PL20ml,
|
|
30.医療の質、統計
保険制度、
介護 |
社会保障制度、保険者(監督機関・窓口)、医療保険制度、
保健診療、、国保と健保、国保、健保の仕組み(新日鉄住金)、後期高齢者医療制度(新潟市)、
介護保険制度、介護保険、介護施設、日常生活活動度(Activities of daily living, ADL), 日常生活自立度(寝たきり度)、要介護認定手順、要介護度状態像、
英国国立医療技術評価機構(NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence(NICE)平準化と費用対効果)、
保険診療報酬点数早見表(産婦人科医会、2018/04)、
|
|
|
評価療養、
選定療養、
|
「評価療養」
厚生労働大臣が定める高度の医療技術を用いた療養その他の療養で、将来、公的保険給付の対象とするべきかどうか評価を行うもの.
先進医療
「選定療養」
厚生労働大臣が定める患者の快適性・利便性に関する療養.
差額ベッド代
治療費は、健康保険等からは給付されない。
|
臨床研究、
治験
|
臨床研究としての医療
種類 |
未承認薬・適外薬を使用
適応外薬の使用 |
公的制度 |
研究段階の医療の保険適用 |
研究段階の医療以外への保険適用(保険外併用療養費制度) |
(1)企業治験 |
あり |
なし |
評価療養 |
(2)主たる治験 |
あり |
なし |
評価療養 |
(3)拡大治験 |
あり |
なし |
評価療養 |
(4)医師主導治験 |
あり |
なし |
評価療養 |
(5)先進医療A |
なし |
なし |
評価療養 |
(6)先進医療B |
あり |
なし |
評価療養 |
(7)医師・研究者主導臨床試験(除外6,8)(先進医療Bおよび患者申出療養を除く) |
あり |
なし |
なし |
なし |
あり |
- |
(8)患者申出療養 |
あり |
なし |
患者申出療養 |
|
(1)企業治験:承認目的、
(2)治験phase III、
(3)治験途中、希望患者に対応、
(4)治験途中放置、医師主導での治験、
(5)危険性が少ない
(6)危険、大臣承認施設
(7)実地での最適投与法の検討、
(8)患者申出、がんゲノム中核病院に申請
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法令、
医療安全、
説明と同意、
母体保護法、
個人情報保護法、
倫理指針、
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医療法第3章医療の安全の確保、第1節医療の安全の確保のための措置+第2節医療事故調査・支援センター、第6条の9~27、規則1条の11:安全管理体制、
インフォームドコンセント、インフォームドアセント:対中学生以下、
opt out、
母体保護法(1996年改定、優生保護法1948年):不妊手術、人工妊娠中絶の規定
個人情報保護法:
個人識別符号: ゲノムデータ、
要配慮個人情報: 心身障害、健診、刑事事件、少年法等、ゲノムデータ+解釈=意味づけされたゲノム情報、
匿名加工情報:
個情法・対民間、
非識別加工情報:個情法・対公的、
匿名化された情報:倫理指針ガイドラインに基づく、
人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理指針ガイダンス(2021)←医学系指針+ゲノム指針、
、
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QMS |
医療の質 ISO9000、ISO9001; 2015規格、ISO上位構造2012、
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医療安全 |
Virginia Mason Univ.: Strategic plan pyramid,
引き金:医療安全元年:1999年、横市大患者取り違え事件、都立広尾病院薬剤誤投与事件、
Bervick DM, Godfrey AB, roessner J. Curing Health Care, 2002. 医療を治療する;
翻訳立石春雄、竹内百重、監訳上原鳴夫、キュアリング・ヘルスケア、新しい医療システムへの挑戦、
医療安全:顧客満足・志向/目的志向、プロセス管理、PDCAサイクル、
(一社)日本品質管理学会、医療の質・安全部会、部会、早大品質マネジメント研究棟近研究室 QMS-H研究会、
医療安全:東京医大版マニュアル、
労働基準:労務管理、安全衛生情報センター:法令・通達、
医療事故と注意義務・責任(丸山英二神戸大、http://www2.kobe-u.ac.jp/〜emaruyam/、平成20年度医療事故・紛争対応人材養成講座「医療事故と法律」法的責任と過失の判断)、
福祉施設における事故対応のハンドブック、全国社会福祉協議会「施設の損害補償」対応版、
セコム 医療安全対策加算施設基準対応 医療安全管理者養成講座(eラ-ニング33コマ+集合研修KYT・指差呼称)、
院内死亡抑制の仕掛け:
Code Blue(臨死患者対応、蘇生率は低い)、
迅速対応システム RRS, Rapid Respose System(臨死半日前までに認められる重篤な臨床兆候/急変前の予兆(心拍<40,130<、収縮期圧<90、呼吸数<8,28<、経皮酸素飽和度SpO2<90%、意識レベル、尿量<50ml/4hr、その他なんとなく変だ)に基づく臨死への憎悪手前での専門家への相談(起動)による院内死亡回避を目指す;1.起動要素、チームを呼ぶ病棟職員、2.対応要素、呼ばれるチームで、医師を含む評価・治療班MET:
Medical emergency teamと、医師を含まない評価・初期治療班と評価のみの RRT: Rapid response team,
CCOT Critaical care outreach team。)、
起動の目安: NEWS, national early warning score, 早期警戒スコア、または、MEWS, modified early warning score 修正早期警戒スコア、
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脳性麻痺 |
産科医療保障制度(厚労省)、補償申請検討ガイドブック(平成27年11月)、補償対象基準((公)日本医療機能評価機構)、
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医療事故 |
偶発事例報告事業、事例解析結果(日本産婦人科医会医療安全委員会)平成28年(2017年)、
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コード |
コードホワイト: 大声で暴れる人がいる、
コードレッド: 火災発生、
コードブルー: 患者様態急変、
コードイエロー: 救急室混雑・応援医師要請、モンスター患者、緊急事態、
コードグリーン: 救急室重症外傷患者搬入、テロ多数死者発生、
コードゴールド: 臓器提供者脳死ドナー発生、
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労務管理 |
労務管理:リーダーシップ(SL理論:部下の成熟度別リーダーシップスタイル)
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EBM |
エビデンスレベル
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記録 |
1.叙述式記録 narrative note: SOAP,
Subjective data, 主観的データ、
Objective data, 客観的データ、
Assessment, アセスメント、評価、
Plan, プラン、計画(診断、治療)。
2.経過一覧表 Flow sheet,
3.要約、サマリー、
4.監査 audit.
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リビング・ウイル |
尊厳死、
書き方・例文、
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ADL日常生活動作、
QOL生活の質 |
分野別: 国民全般、健常者、介護、罹患者、疾患別、
activities of daily living,
quality of life, |
疫学 |
疫学:
年齢調整死亡率の求め方、
疫学研究:コホート・相対的危険率、症例対象研究・オッズ比、
オッズ比・尤度・検査後確率・リスク比、
検査前リスク、検査前オッズ、陽性尤度比、陰性尤度比、検査後オッズ、検査後確率、LR+,LR-、検査の有効性の評価、Faganノモグラム、
バイアス、サンプルサイズ、ハザード比、
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臨床研究 |
臨床研究:心理学的手法、観察法、面接法、質問紙法
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統計 |
統計:検定法選択、データ解析支援システム(首都大猫田泰敏)解説集、目から鱗、許可を得てリンクしてます、
現場長のQC必携、日本規格協会、1987(第1版2009)、
医学研究初心者のためのやっぱりわかりにくい統計道場(畠山リンク)、
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統計ソフト(OMS出版、柳井久江著、テキスト付CD 、1万円程で全て揃うお勧め)
2x2分割表解析、
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予防接種 |
予防接種スケジュール(国立感染症研究所)
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